Caminar naturalmente después de una lesión de la médula espinal usando un cerebro

Nature volumen 618, páginas 126–133 (2023)Citar este artículo

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Una lesión de la médula espinal interrumpe la comunicación entre el cerebro y la región de la médula espinal que produce la marcha, lo que lleva a la parálisis1,2. Aquí, restauramos esta comunicación con un puente digital entre el cerebro y la médula espinal que permitió a una persona con tetraplejia crónica pararse y caminar de forma natural en entornos comunitarios. Esta interfaz cerebro-columna vertebral (BSI) consta de sistemas de estimulación y registro completamente implantados que establecen un vínculo directo entre las señales corticales3 y la modulación analógica de la estimulación eléctrica epidural dirigida a las regiones de la médula espinal involucradas en la producción de la marcha4,5,6. Un BSI altamente confiable se calibra en unos pocos minutos. Esta confiabilidad se ha mantenido estable durante un año, incluso durante el uso independiente en el hogar. El participante informa que el BSI permite el control natural sobre los movimientos de sus piernas para pararse, caminar, subir escaleras e incluso atravesar terrenos complejos. Además, la neurorrehabilitación apoyada por el BSI mejoró la recuperación neurológica. El participante recuperó la capacidad de caminar con muletas sobre el suelo incluso cuando el BSI estaba apagado. Este puente digital establece un marco para restaurar el control natural del movimiento después de la parálisis.

Para caminar, el cerebro envía órdenes ejecutivas a las neuronas ubicadas en la médula espinal lumbosacra7. Aunque la mayoría de las lesiones de la médula espinal no dañan directamente estas neuronas, la interrupción de las vías descendentes interrumpe los comandos derivados del cerebro que son necesarios para que estas neuronas produzcan la marcha8. La consecuencia es la parálisis permanente.

Anteriormente demostramos que la estimulación eléctrica epidural dirigida a las zonas de entrada de la raíz dorsal individual de la médula espinal lumbosacra permite la modulación de grupos motores específicos de las piernas9,10,11,12. A su vez, el reclutamiento de estas zonas de entrada de la raíz dorsal con secuencias espaciotemporales preprogramadas replica la activación fisiológica de los conjuntos motores de las piernas que subyacen a la bipedestación y la marcha4,5,11,13,14. Estas secuencias de estimulación restauraron la bipedestación y la marcha básica en personas con parálisis debido a una lesión de la médula espinal. Sin embargo, esta recuperación requería sensores de movimiento portátiles para detectar intenciones motoras a partir de movimientos residuales o estrategias compensatorias para iniciar las secuencias de estimulación preprogramadas5. En consecuencia, el control de la marcha no se percibía como completamente natural. Además, los participantes mostraron una capacidad limitada para adaptar los movimientos de las piernas al terreno cambiante y las demandas volitivas.

Aquí, sugerimos que un puente digital13,15,16,17,18,19 entre el cerebro y la médula espinal permitiría el control voluntario sobre el tiempo y la amplitud de la actividad muscular, restaurando un control más natural y adaptativo de estar de pie y caminar en personas con parálisis por lesión de la médula espinal.

Para establecer este puente digital, integramos dos sistemas completamente implantados que permiten registrar la actividad cortical y la estimulación de la médula espinal lumbosacra de forma inalámbrica y en tiempo real (Fig. 1a).

a, Dos implantes corticales compuestos por 64 electrodos se colocan de manera epidural sobre la corteza sensoriomotora para recolectar señales ECoG. Una unidad de procesamiento predice las intenciones motoras y traduce estas predicciones en la modulación de programas de estimulación eléctrica epidural dirigidos a las zonas de entrada de la raíz dorsal de la médula espinal lumbosacra. Los estímulos se administran mediante un generador de impulsos implantable conectado a un cable de paleta de 16 electrodos. b, Imágenes que informan la planificación preoperatoria de las ubicaciones de los implantes corticales y la confirmación posoperatoria. L, izquierda; R, correcto. c, Modelo computacional personalizado que predice la ubicación óptima del cable de paleta para apuntar a las zonas de entrada de la raíz dorsal asociadas con los músculos de las extremidades inferiores y confirmación posoperatoria.

Para monitorear las señales electrocorticográficas (ECoG) de la corteza sensoriomotora, aprovechamos la tecnología WIMAGINE3,20. Los implantes WIMAGINE consisten en una rejilla de 8 x 8 de 64 electrodos (paso de 4 mm × 4,5 mm en los ejes anteroposterior y mediolateral, respectivamente) y componentes electrónicos de registro que están incrustados dentro de una caja de titanio de forma circular de 50 mm de diámetro que tiene el mismo espesor como el cráneo. La geometría del sistema favorece un contacto estrecho y estable entre los electrodos y la duramadre, y hace que los dispositivos sean invisibles una vez implantados en el cráneo.

Dos antenas externas están integradas en un auricular personalizado que garantiza un acoplamiento fiable con los implantes. La primera antena alimenta la electrónica implantada a través del acoplamiento inductivo (alta frecuencia, 13,56 MHz), mientras que la segunda antena de ultra alta frecuencia (UHF, 402–405 MHz) transfiere señales ECoG en tiempo real a una estación base portátil y una unidad de procesamiento, que genera predicciones en línea de intenciones motoras sobre la base de estas señales (Datos ampliados Fig. 1).

Las intenciones motoras decodificadas se convierten luego en comandos de estimulación que se transfieren a un software personalizado que se ejecuta en la misma unidad de procesamiento.

Estos comandos se envían al generador de pulsos implantable ACTIVA RC (Fig. 1a), que se usa comúnmente para brindar estimulación cerebral profunda en pacientes con enfermedad de Parkinson. Actualizamos este implante con módulos de comunicación inalámbricos que permitieron el ajuste en tiempo real sobre la ubicación y el momento de la estimulación eléctrica epidural con una latencia de aproximadamente 100 ms (Datos extendidos Fig. 1).

A continuación, se envían corrientes eléctricas a las zonas de entrada de la raíz dorsal objetivo mediante el cable de paleta implantable Specific 5-6-5, que consta de una matriz que incorpora 16 electrodos.

Esta cadena integrada de hardware y software estableció un puente digital inalámbrico entre el cerebro y la médula espinal: una interfaz cerebro-columna vertebral (BSI) que convierte la actividad cortical en la modulación analógica de los programas de estimulación eléctrica epidural para sintonizar la activación de los músculos de las extremidades inferiores y, por lo tanto, recuperar la posición de pie y caminar después de la parálisis debido a una lesión de la médula espinal (Video complementario 1).

En el contexto del ensayo clínico Stimulation Movement Overground (STIMO)-BSI (clinicaltrials.gov, NCT04632290), inscribimos a un hombre de 38 años que había sufrido una lesión cervical incompleta (C5/C6) de la médula espinal durante un accidente de bicicleta diez años antes. Anteriormente había participado en el ensayo clínico STIMO (clinicaltrials.gov, NCT02936453), que involucró un programa de neurorrehabilitación de cinco meses respaldado por estimulación eléctrica epidural específica de la médula espinal4,5. Este programa le permitió recuperar la capacidad de caminar con la ayuda de un andador de rueda delantera. A pesar del uso continuo de la estimulación en el hogar, durante aproximadamente tres años, había alcanzado una meseta de recuperación neurológica, lo que lo motivó a inscribirse en STIMO-BSI.

Para guiar la implantación del BSI, desarrollamos procedimientos de planificación preoperatoria que nos permitieron optimizar el posicionamiento de los implantes de registro y estimulación sobre el cerebro y la médula espinal.

El BSI requiere la detección de características neurales relacionadas con la intención de mover las extremidades inferiores derecha e izquierda. Para identificar las regiones corticales más sensibles al intento de mover cada articulación de los miembros inferiores, adquirimos datos de imagen anatómicos y funcionales basados ​​en tomografía computarizada y magnetoencefalografía (Fig. 1b). Estas adquisiciones identificaron las regiones de la corteza cerebral que respondían con más fuerza a la intención de mover las extremidades inferiores derecha e izquierda. Integramos esta información con restricciones anatómicas para definir el posicionamiento óptimo de los dos implantes de registro ECoG que tienen como objetivo decodificar los movimientos de las extremidades inferiores derecha e izquierda. La ubicación de ambos implantes se subió a un sistema de neuronavegación para establecer la planificación preoperatoria de la intervención neuroquirúrgica.

Bajo anestesia general, se realizó una incisión bicoronal del cuero cabelludo para permitir dos craneotomías de forma circular sobre las ubicaciones planificadas de los hemisferios izquierdo y derecho, utilizando un trépano circular hecho a medida que coincidía con el diámetro de los implantes. Luego reemplazamos los colgajos óseos con los dos dispositivos de registro implantables, antes de cerrar el cuero cabelludo.

El cable de la paleta se colocó sobre las zonas de entrada de la raíz dorsal de la médula espinal lumbar durante el ensayo clínico STIMO. La posición óptima del cable se identificó utilizando un modelo personalizado de la columna elaborado a partir de imágenes estructurales de alta resolución5 (Fig. 1c). La ubicación final se optimizó intraoperatoriamente sobre la base de registros electrofisiológicos4,5. El generador de impulsos implantable, que estaba conectado al cable, se insertó en un bolsillo subcutáneo abdominal.

El participante fue dado de alta 24 h después de cada intervención neuroquirúrgica.

La calibración del BSI requirió dos procedimientos independientes para seleccionar las características de las grabaciones de ECoG que discriminan la intención de moverse y configurar programas de estimulación que modulan conjuntos específicos de músculos de las extremidades inferiores.

El primer procedimiento consistió en extraer las características espaciales, espectrales y temporales de las señales de ECoG que estaban vinculadas a la intención de movilizar cada articulación de ambos miembros inferiores. Para este propósito, se le pidió al participante que intentara movimientos de cadera, rodilla y tobillo de los lados izquierdo y derecho en una posición sentada, durante los cuales se registraron simultáneamente las señales de ECoG. Este mapeo permitió la identificación de los electrodos, las características espectrales y las ventanas temporales que capturaron la mayor cantidad de información relacionada con el movimiento4,21,22,23,24 (Fig. 2a y Extended Data Fig. 2). Los electrodos que midieron las señales neurales que se correlacionaban con los movimientos de las piernas se ubicaron en la parte más medial del implante, rostral al surco central, como se esperaba sobre la base de los registros magnetoencefalográficos preoperatorios. La distribución espacial de estos electrodos siguió una somatotopía que permitió la discriminación precisa de los movimientos de la cadera, la rodilla y el tobillo (Datos ampliados Fig. 2c). Por otro lado, los movimientos relacionados con el miembro superior coincidieron con la modulación de las señales ECoG medidas a través de electrodos ubicados en la cara lateral del implante (Datos extendidos Fig. 2f). La información relacionada con el movimiento estaba contenida en todo el rango de bandas de frecuencia beta y gamma de las señales ECoG (Fig. 2a y Datos extendidos Fig. 2g). Este procedimiento nos permitió configurar los implantes con características óptimas para permitir que el participante opere el BSI (datos extendidos Fig. 2f, g).

a, Identificación de las distribuciones espaciales y espectrales de los pesos de características ECoG relacionados con intentos de flexiones de cadera izquierda. b, Calibración de configuraciones de ánodo/cátodo y parámetros de estimulación (frecuencia, rango de amplitudes) para provocar flexiones de cadera izquierda, incluidas señales electromiográficas de los músculos de las extremidades inferiores. El diagrama polar informa la amplitud relativa de las respuestas musculares para la configuración óptima para apuntar a los flexores de la cadera izquierda en el rango de amplitudes de estimulación funcional (300 µs, 40 Hz, 14–16 mA). c, Calibración en línea del BSI para permitir la flexión voluntaria de la cadera en una posición sentada. Espectrograma de informe de secuencia representativa, probabilidad de decodificación y modulación proporcional de las amplitudes de estimulación junto con la actividad muscular y el par resultantes. El gráfico informa de la convergencia del modelo a lo largo del tiempo, alcanzando el 97 ± 0,4 % después de 90 s. d, Representaciones similares después de la calibración del BSI para permitir el control de las articulaciones de cadera, rodilla y tobillo de las extremidades inferiores. e, Matrices de confusión que informan la precisión de decodificación para cada articulación (74 ± 7% sem) y la precisión de la estimulación para cada grupo muscular objetivo (83 ± 6% sem).

El segundo procedimiento consistió en configurar los programas de estimulación (fig. 2b). La estimulación eléctrica epidural de la médula espinal puede modular conjuntos específicos de grupos motores a través del reclutamiento de las zonas de entrada de la raíz dorsal que se proyectan hacia las regiones de la médula espinal donde residen estos grupos motores9,25. A su vez, las configuraciones optimizadas de ánodos y cátodos pueden dirigir los campos eléctricos hacia subconjuntos específicos de zonas de entrada de la raíz dorsal para modular conjuntos bien definidos de conjuntos de neuronas motoras5,9,25. Este principio fisiológico permite la regulación de los movimientos de extensión y flexión de cada articulación. Aprovechamos este principio para configurar una biblioteca de programas de estimulación eléctrica epidural específicos que movilizaron las articulaciones de la cadera, la rodilla y el tobillo de ambos lados. Concretamente, configuramos combinaciones de ánodos y cátodos, frecuencias de estimulación y amplitudes para dirigir las corrientes eléctricas para lograr un control gradual sobre la actividad de los grupos musculares objetivo (Datos extendidos Fig. 2b-d).

Luego aprovechamos las configuraciones de los implantes corticales y espinales para calibrar el BSI sobre la base de un algoritmo multilineal de conmutación Aksenova/Markov ponderado exponencialmente recursivo que vinculó las señales ECoG con el control de los parámetros de estimulación eléctrica epidural (Datos extendidos Fig. 1).

El algoritmo fue diseñado para generar dos predicciones separadas. Primero, un modelo de puerta calculó la probabilidad de la intención de mover una articulación específica. En segundo lugar, un modelo multilineal independiente predijo la amplitud y la dirección del movimiento previsto. Las propiedades adaptativas del algoritmo permitieron la parametrización incremental en línea de los modelos a lo largo del período de calibración. Un modelo oculto de Markov aseguró la estabilidad y robustez de las predicciones26.

Luego traducimos las predicciones del algoritmo en un controlador analógico que ajustaba la amplitud de los comandos de estimulación específicos de las articulaciones. Estos comandos actualizados se enviaron al generador de impulsos implantable cada 300 ms.

Ya en la primera sesión después de la intervención neuroquirúrgica, el algoritmo calibró un BSI que permitió al participante controlar la flexión relativa de las caderas izquierda y derecha de un avatar proyectado en una pantalla (Video complementario 2). Luego integramos el control analógico sobre la amplitud de estimulación al algoritmo. Desde una posición acostada, en menos de dos minutos, el participante pudo controlar la actividad de los músculos de la cadera para generar un torque con una precisión del 97% (Fig. 2c).

Luego ampliamos este marco BSI para permitir que el participante controle la amplitud relativa de las articulaciones de la cadera, la rodilla y el tobillo bilateralmente junto con el estado de reposo, lo que suma un total de siete estados. Usando este BSI proporcional que combina siete estados, el participante logró un control gradual sobre el movimiento de cada articulación bilateralmente con una precisión del 74 ± 7%, mientras que el nivel de probabilidad se limitó al 14% (Fig. 2d, e). La latencia del decodificador fue tan baja como 1,1 s (±0,15 s sem) para los siete estados.

Estas primeras sesiones validaron el procedimiento para la calibración rápida, robusta y precisa de un BSI que opera en múltiples dimensiones.

Luego preguntamos si este procedimiento es compatible con la calibración de un BSI que restablece el control natural de la marcha.

Caminar involucra secuencias bien definidas de patrones de activación muscular que apoyan la aceptación del peso, la propulsión y el balanceo de las extremidades inferiores derecha e izquierda. Estas secuencias coinciden con la activación de piscinas motoras ubicadas dentro de regiones bien segregadas de la médula espinal lumbosacra4,27. Por lo tanto, seleccionamos los programas de estimulación dentro de la biblioteca que apuntaban a los músculos asociados con las funciones de aceptación de peso, propulsión y oscilación, y vinculamos estos programas a las probabilidades de decodificación. Calibramos el BSI para permitir que el participante controle la amplitud relativa de los programas de estimulación para la aceptación del peso y las funciones de oscilación.

Primero probamos este BSI durante elevaciones voluntarias del pie mientras estaba de pie. Después de solo 5 minutos de calibración, el BSI apoyó el control continuo sobre la actividad de los músculos flexores de la cadera, lo que permitió al participante lograr un aumento de cinco veces en la actividad muscular en comparación con los intentos sin el BSI (Fig. 3a).

a, Intentos de realizar flexiones de cadera voluntarias sin y con el BSI, incluidas fotografías, elevación vertical de la rodilla y actividad del músculo flexor de la cadera. Los diagramas de barras informan los valores medios de estas mediciones. (n = 3 intentos por condición, prueba t de una cola no pareada, ***P < 0,001.) b, cronofotografía durante la marcha con el BSI encendido, apagado y luego encendido nuevamente. Obsérvense los dos intentos decodificados que no conducen a la actividad muscular ni a la ejecución de pasos. c, Rango de amplitud de estimulación durante la marcha. d, Gráficos de barras que informan los valores medios de los parámetros cinemáticos y de actividad muscular durante la marcha con el BSI activado y desactivado (n = 3 y 8 intentos para BSIOFF y BSION, respectivamente, prueba t de una cola no pareada, ***P < 0,001, P(activación del iliopsoas) = ​​3,4 × 10−4, P(altura del paso) = 5,1 × 10−10, P(ángulo de la cadera) = 2,7 × 10−5, P(ángulo de la rodilla) = 1,6 × 10−9) . e, Cronofotografía de bipedestación (pausa voluntaria) y marcha con el BSI al aire libre. El espectrograma, las probabilidades de los pasos izquierdo y derecho y la modulación de las amplitudes de estimulación ilustran la solidez del rendimiento y la ausencia de detecciones de falsos positivos durante la pausa voluntaria. f, Los gráficos informan la probabilidad de flexiones de cadera derecha en pasos consecutivos medidos durante la primera sesión después de la implantación neuroquirúrgica (n = 13 pasos, precisión = 0,92 ± 0,1 sd, w = 2,66 ± 0,6 s sd), y en 2 (n = 46 pasos, precisión = 0,93 ± 0,1 sd, w = 2,64 ± 0,6 s sd), 6 (n = 41 pasos, precisión = 0,97 ± 0,1 sd, w = 2,56 ± 0,9 s sd) y 11 meses (n = 29 pasos, precisión = 0,97 ± 0,1 sd, w = 1,71 ± 0,4 s sd) después de la primera activación del BSI usando modelos actualizados (Datos extendidos Fig. 5).

Proporcionamos la misma configuración para apoyar la marcha con muletas. El BSI permitió un control continuo, intuitivo y robusto de la marcha (Fig. 3b). Cuando se apagó el BSI, el participante perdió instantáneamente la capacidad de realizar cualquier paso, a pesar de los intentos detectados de caminar a partir de la modulación de la actividad cortical. Caminar se reanudó tan pronto como se volvió a encender el BSI. El participante pudo decidir si iniciar el paso, caminar continuamente, detenerse o permanecer de pie en silencio sin la detección de falsos positivos que afectarían el rendimiento de pie (Datos ampliados Fig. 3). De hecho, las evaluaciones de la escala de equilibrio de Berg revelaron que el BSI no afectó, e incluso mejoró ligeramente, las habilidades generales de equilibrio (datos extendidos, figura 3c).

El participante informó que el BSI permitió un control natural sobre sus movimientos al caminar (Video complementario 2). Nuestro objetivo era capturar esta percepción subjetiva con resultados cuantificados. Para este propósito, aplicamos un análisis de componentes principales a la cinemática de todo el cuerpo y la actividad muscular recopilada durante la marcha en una cinta rodante con el BSI o con los mismos programas de estimulación controlados en un circuito cerrado sobre la base de sensores de movimiento conectados a los pies. En comparación con la estimulación sola, el BSI permitió caminar con características de marcha que estaban notablemente más cerca de las cuantificadas en individuos sanos (Datos extendidos, Fig. 4a). El BSI aseguró un vínculo continuo entre el movimiento previsto y la modulación de los protocolos de estimulación, lo que se tradujo en la capacidad de caminar sobre el suelo de forma independiente con muletas. Cuando los sensores de movimiento detectaron los movimientos previstos, el participante informó un desajuste temporal frecuente entre las detecciones y sus intenciones, lo que perjudicó su capacidad para caminar en estas condiciones (Datos extendidos Fig. 4b).

A continuación, nos propusimos investigar si el BSI podría permitir un control intuitivo y natural sobre las actividades complejas de la vida diaria que no serían posibles sin el BSI.

Cuando el participante se inscribió en STIMO, siete años después de su accidente, no podía caminar de forma independiente. La finalización de este ensayo clínico le permitió recuperar la marcha básica cuando se encendió la estimulación, aunque esta recuperación requirió estrategias compensatorias para activar las secuencias de estimulación basadas en elevaciones del talón. También recuperó la movilidad parcial sin estimulación. Sin embargo, experimentó dificultades para pasar de estar de pie a caminar y detenerse, y solo podía caminar sobre superficies planas. Además, no pudo ajustar los movimientos de las extremidades inferiores para avanzar sobre rampas, superar obstáculos o subir escaleras, como es necesario para apoyar la movilidad en la vida cotidiana.

Para demostrar que el BSI solucionó estas limitaciones, diseñamos una sucesión de modelos que emulaban las condiciones subyacentes a estas actividades de la vida diaria.

Primero preguntamos si el participante podía caminar en un terreno empinado que requería una modulación adaptativa de la amplitud de la actividad muscular. Con el BSI, el participante subió y bajó una rampa empinada con facilidad, realizando esta tarea dos veces más rápido que sin estimulación. El BSI también permitió un alto espacio libre para los escalones, según fuera necesario para subir una sucesión de escaleras, sortear obstáculos y atravesar terrenos cambiantes (Datos ampliados Fig. 4c,d). Todas estas tareas se realizaron con la misma configuración BSI, que demostró ser altamente confiable para admitir una amplia variedad de tareas con restricciones muy diferentes (Datos extendidos Fig. 4c, d).

Luego buscamos evaluar la estabilidad del BSI. Para ello, cuantificamos la estabilidad de las señales y decodificadores corticales a lo largo del tiempo, y la necesidad de ajustar los programas de estimulación.

Después de un período transitorio de un mes, durante el cual las señales corticales exhibieron cambios modestos en el contenido espectral de las diferentes bandas de frecuencia, las señales ECoG se mantuvieron estables durante los meses siguientes (Datos extendidos Fig. 5a). La disminución de la potencia espectral se limitó a 0,03 dB por día en promedio. Esta estabilidad permitió un rendimiento sólido. Por ejemplo, encontramos que el mismo decodificador permitía al participante lograr un control gradual sobre seis articulaciones a pesar de un intervalo de dos meses entre ambas sesiones (Datos extendidos Fig. 6). Aprovechamos esta solidez durante la neurorrehabilitación, ya que solo recalibramos el BSI cuando el participante o los fisioterapeutas lo consideraron necesario para promover el mejor rendimiento funcional posible. A pesar de estas recalibraciones, las características de los decodificadores se mantuvieron notablemente estables con el tiempo (Datos extendidos, Fig. 5b). De hecho, la calidad de la señal y la precisión de la decodificación al caminar se han mantenido globalmente sin cambios durante casi un año de uso (Fig. 3f y datos extendidos, Fig. 5d). Mientras que las características corticales se mantuvieron estables a lo largo del tiempo, detectamos un refuerzo progresivo de su profundidad de modulación, lo que reveló mejoras graduales en la capacidad del participante para modular su actividad cortical cuando opera el BSI (Datos extendidos Fig. 5e).

La biblioteca de programas de estimulación mostró la misma estabilidad. El rango óptimo de amplitudes de estimulación dependía de la configuración específica de los electrodos y los músculos objetivo (Datos extendidos Fig. 5c). Sin embargo, estos rangos de amplitudes de estimulación se mantuvieron estables durante un año de uso y los umbrales de estimulación no cambiaron con el tiempo.

El estudio clínico se diseñó para investigar si la neurorrehabilitación respaldada por BSI mejora aún más la recuperación neurológica (Fig. 4a). Antes de inscribirse en STIMO-BSI, el participante había completado el ensayo clínico STIMO, que le permitió recuperar el control volitivo sobre los músculos previamente paralizados y mejorar sus funciones de bipedestación y marcha. Sin embargo, después de tres años de entrenamiento regular solo con estimulación, había alcanzado una meseta de recuperación (Fig. 4d-f).

a, Cronofotografía que ilustra la capacidad de caminar del participante sin ningún tipo de estimulación antes de inscribirse en el ensayo clínico STIMO (pre-STIMO), después de su finalización (post-STIMO) y después de la finalización del ensayo clínico STIMO-BSI (post-BSI). b, Cronología de los dos ensayos clínicos, incluyendo un gráfico circular que informa el tiempo durante el cual se practicaron los distintos tipos de ejercicios de neurorrehabilitación, así como el uso domiciliario del BSI. c, Fotografías que muestran la flexión máxima de la cadera y la actividad muscular flexora asociada antes y después de la neurorrehabilitación. d, Cambios en las puntuaciones motoras de las extremidades inferiores en el transcurso de ambos ensayos clínicos. e, Gráficos que informan mejoras en las puntuaciones de WISCI II en el transcurso de ambos ensayos clínicos. La neurorehabilitación apoyada por el BSI recuperó la capacidad de caminar más de 10 m con muletas sin ningún tipo de ayuda o estimulación. f–h, gráficos que informan las cuantificaciones de la prueba de caminata de 6 minutos (f), la capacidad de carga de peso, el tiempo de levantarse y andar, la escala de equilibrio de Berg (g) y el análisis de la marcha observacional (h) (cada punto se refiere a las puntuaciones de un fisioterapeuta ( n = 6, prueba t de una cola pareada; **P = 0,002) N/A, no disponible.

El participante completó 40 sesiones de neurorrehabilitación (Fig. 4b). que involucró caminar con BSI, movimientos monoarticulares con BSI, equilibrio con BSI y fisioterapia estándar. Debido a que las deficiencias eran más pronunciadas en los músculos flexores de la cadera, enfocamos principalmente los ejercicios de entrenamiento y las configuraciones de BSI en el control de estos músculos.

Este programa de neurorrehabilitación medió una mejora pronunciada en el control volitivo de los músculos flexores de la cadera y los movimientos de flexión de la cadera asociados sin estimulación (Fig. 4c). Esta recuperación se correlacionó con ganancias en las puntuaciones sensoriales (4 puntos en la puntuación sensorial del tacto ligero) y motoras (Fig. 4d), y capacidades mejoradas para pararse y caminar que se capturaron en un aumento en las puntuaciones WISCI II de 6 antes de STIMO a 16 después de STIMO- BSI (Fig. 4e). Concretamente, el participante exhibió mejoras en todas las evaluaciones clínicas convencionales, como la prueba de la marcha de seis minutos, las capacidades de carga, el tiempo de levantarse y andar, la escala de equilibrio de Berg y la calidad de la marcha evaluada mediante la escala de análisis de la marcha observacional28 por fisioterapeutas ciegos a la estudio (Fig. 4d-h y Tabla de datos extendida 3). Estas mejoras sin estimulación se tradujeron en un aumento significativo en la calidad de vida, como caminar de forma independiente por la casa, entrar y salir de un automóvil o tomar una bebida con amigos parados en un bar (Video complementario 3).

El BSI mejoró las capacidades para pararse y caminar del participante, lo que nos obligó a desarrollar un marco BSI para uso independiente en el hogar.

Diseñamos un sistema que pudiera ser operado por el participante sin ninguna ayuda. Este sistema incluye un andador equipado con una caja integrada que incorpora todos los componentes del BSI (Datos ampliados Fig. 7). Una interfaz táctil permite al participante interactuar con el software personalizado para iniciar una actividad, verificar la colocación de los auriculares y ajustar las amplitudes mínima y máxima de los programas de estimulación. La configuración del hardware y el software se completa con entradas mínimas del usuario en menos de 5 minutos, después de lo cual el participante puede aprovechar el BSI para la neurorrehabilitación o para apoyar las actividades de la vida diaria (Video complementario 4). El participante usó el sistema regularmente en el transcurso de 7 meses con un rendimiento de decodificación estable (Datos extendidos Fig. 7c). Este uso doméstico se tradujo en un amplio aumento en los beneficios percibidos por el participante, según lo cuantificado por el cuestionario de la Escala de Impacto Psicosocial de Dispositivos de Asistencia (PIADS) (Tabla 4 de Datos Ampliados). La seguridad, la habilidad y la capacidad de participar se clasificaron con las máximas ganancias posibles en este cuestionario.

Concebimos un puente digital inalámbrico entre el cerebro y la médula espinal que restauró el control natural sobre los movimientos de las extremidades inferiores para pararse y caminar en terrenos complejos después de la parálisis debido a una lesión de la médula espinal. Además, la neurorrehabilitación medió mejoras neurológicas que persistieron incluso cuando se apagó el puente.

La validación de este puente digital se restringió a un solo individuo con daño severo pero parcial de la médula espinal y, por lo tanto, no está claro si el BSI será aplicable a otras ubicaciones y gravedades de lesiones. Sin embargo, varias observaciones sugieren que este enfoque será aplicable a una amplia población de personas con parálisis. En primer lugar, los principios fisiológicos subyacentes a la estimulación eléctrica epidural dirigida de la médula espinal ahora se han validado en nueve de cada nueve personas tratadas con lesiones incompletas4 y completas56. En segundo lugar, desarrollamos procedimientos que respaldaron la calibración sencilla, rápida y estable del vínculo entre la actividad cortical y los programas de estimulación, lo que permitió al participante operar el BSI en casa sin supervisión. En tercer lugar, ahora se ha observado una robustez y estabilidad comparables de este marco de decodificación cerebral computacional y tecnológico en dos personas adicionales con tetraplejía3,26,29. Si bien la experiencia previa del participante con la estimulación aceleró la configuración de la BSI, no prevemos mayores impedimentos para implementar una BSI en nuevos individuos. De hecho, pudimos configurar programas de estimulación que restauraron el paso en un día en tres participantes con parálisis sensoriomotora completa5.

La administración de estimulación eléctrica epidural sobre la médula espinal lumbar ha permitido que muchas personas con lesión de la médula espinal recuperen el control adaptativo sobre la actividad de los músculos paralizados. Esta recuperación se ha documentado en varios estudios independientes, incluso en participantes con parálisis sensoriomotora completa5,6,30,31,32,33,34. Estas observaciones indican que las vías del cerebro anatómicamente intactas, pero funcionalmente silenciosas, pueden modular el impacto de la estimulación eléctrica epidural en la actividad de la médula espinal debajo de la lesión. Sin embargo, estos estudios también reconocen una serie de limitaciones. En primer lugar, los parámetros de estimulación deben ajustarse con precisión sobre la base del músculo objetivo o la función motora deseada. En segundo lugar, el inicio de la estimulación debe sincronizarse con precisión con la intención motora. Tercero, el control finamente graduado sobre la actividad de los músculos requiere modular la amplitud de la estimulación. La BSI subsana estas tres limitaciones. En este escenario, las vías residuales y protésicas convergen en las mismas neuronas debajo de la lesión, lo que permite un control gradual y sostenido sobre la actividad de los músculos. Esta cooperación probablemente juega un papel esencial en la reorganización de las vías neuronales que median la recuperación neurológica en respuesta a la neurorrehabilitación con el BSI. Se han informado observaciones comparables cuando las señales electroencefalográficas se acoplaron a un exoesqueleto o estimulación eléctrica funcional de los músculos durante la rehabilitación de la marcha en personas con lesión de la médula espinal22,24,35. Sin embargo, la mala calidad de las señales electroencefalográficas en condiciones móviles, combinada con la impracticabilidad de este marco tecnológico, son un impedimento para la implementación clínica de estas estrategias no invasivas.

La neurorrehabilitación apoyada por el puente digital medió mejoras neurológicas adicionales después de tres años de desempeño estable, a pesar del uso continuo de estimulación eléctrica epidural en el hogar. Estas mejoras se produjeron principalmente en el control de los músculos de la cadera, que era el objetivo principal de los programas de estimulación controlada por el cerebro durante la neurorrehabilitación. Aunque se centró en un grupo de músculos, esta recuperación neurológica se tradujo en la capacidad de levantar la pierna contra la gravedad sin estimulación. Esta recuperación apoyó la marcha independiente con muletas.

En modelos preclínicos, la neurorrehabilitación apoyada por un puente digital desencadenó una recuperación superior en comparación con la estimulación eléctrica epidural sola15. La estimulación neuromuscular controlada por el cerebro también medió mejoras funcionales duraderas de los músculos involucrados después de un accidente cerebrovascular36 y una lesión de la médula espinal22,24,37. Como el participante había alcanzado previamente una meseta de recuperación después de una rehabilitación intensiva usando solo estimulación de la médula espinal, es razonable suponer que la BSI desencadenó una reorganización de las vías neuronales que fue responsable de la recuperación neurológica adicional. Estos resultados sugieren que el establecimiento de un vínculo continuo entre el cerebro y la médula espinal promueve la reorganización de las vías neuronales residuales que unen estas dos regiones en condiciones fisiológicas normales38,39,40,41. Ampliar el concepto de un puente digital a la médula espinal cervical también puede restaurar los movimientos de brazos y manos después de una lesión de la médula espinal42 y un accidente cerebrovascular43. Sin embargo, es importante apreciar que la cantidad relativa de recuperación neurológica necesariamente se correlacionará con la gravedad de la lesión.

Ampliar este puente digital requerirá varios desarrollos. En primer lugar, la utilización práctica del implante cortical requerirá la miniaturización de la estación base, la unidad informática y las antenas imperceptibles. La detección compresiva y el ajuste dinámico de los electrodos muestreados y las características podrían reducir aún más la huella del dispositivo cortical. En segundo lugar, el implante espinal debe estar dotado de capacidades de comunicación ultrarrápidas, parámetros de estimulación versátiles y control inalámbrico directo desde la unidad informática portátil. Finalmente, los implantes corticales y espinales podrían controlarse mediante un solo circuito integrado de baja potencia que incorpora un procesador neuromórfico con capacidad de autocalibración que traduce de forma autónoma la actividad cortical en actualizaciones de programas de estimulación. Si bien estos desarrollos requieren tiempo y recursos, no anticipamos obstáculos técnicos para realizar esta transición.

El concepto de un puente digital entre el cerebro y la médula espinal augura una nueva era en el tratamiento de los déficits motores por trastornos neurológicos.

Todos los experimentos se llevaron a cabo como parte del estudio de viabilidad clínica en curso STIMO-BSI ('Estimulación de la médula espinal controlada por el cerebro en pacientes con lesión de la médula espinal'), que investiga la seguridad y la eficacia preliminar de la estimulación de la médula espinal controlada por el cerebro después de la lesión (clinicaltrials.gov, NCT04632290). Todos los procedimientos quirúrgicos y experimentales se realizaron en el Hospital Universitario de Lausana (CHUV), excepto los experimentos de magnetoencefalografía, que se realizaron en las instalaciones de CEA Clinatec (Grenoble). El estudio involucró evaluaciones funcionales antes de la implantación de los dispositivos corticales, el procedimiento neuroquirúrgico, un período de 6 semanas durante el cual se calibraron varios decodificadores y se establecieron bibliotecas de estimulación de la médula espinal, y un período de 15 semanas de neurorrehabilitación con fisioterapeutas. lo que sumó un total de 40 sesiones de una a tres horas de duración. El programa de neurorrehabilitación se personalizó en función de las mejoras de los participantes. Al final del período de neurorrehabilitación, el participante salió de la fase de participación activa del ensayo clínico y se le ofreció la oportunidad de continuar usando el BSI en casa. Actualmente, el equipo de estudio realiza un seguimiento regular del participante hasta el final de la fase de extensión del estudio de tres años de uso del sistema en el hogar.

Antes de inscribirse en el estudio STIMO-BSI, el participante había completado el protocolo clínico STIMO ('STIMO: Simulación eléctrica epidural (EES) con rehabilitación asistida por robot en pacientes con lesión de la médula espinal', NCT02936453) durante el cual se había utilizado un sistema de estimulación de la médula espinal. había sido implantado y había completado un programa intensivo de neurorrehabilitación de cinco meses apoyado por EES, seguido de un período de dos años de uso independiente en el hogar.

Además, un año antes de unirse al ensayo STIMO-BSI, el participante se sometió a un procedimiento quirúrgico con: (1) artrodesis talonavicular, transferencia de los extensores de los dedos del pie al tercer peroneo; y transferencia del tibial posterior al tibial anterior y extensor digitorum longus; y (2) tenotomía de todos los flexores largos de los dedos del pie y artrodesis interfalángica del hallux. Ambos se realizaron bilateralmente y podrían haber afectado la confiabilidad de las puntuaciones motoras extensoras del dedo largo antes y durante el estudio debido al cambio en la espasticidad y las propiedades mecánicas de la articulación. Por lo tanto, decidimos no informar la puntuación motora extensora del dedo largo en nuestro análisis.

Antes de ingresar al ensayo clínico STIMO-BSI, al participante ya se le había implantado un sistema de médula espinal que no era compatible con MRI. Por lo tanto, no pudimos realizar una resonancia magnética anatómica o funcional del cerebro. La magnetoencefalografía (MEG) es menos sensible a las imprecisiones anatómicas para la reconstrucción de la fuente en comparación con la electroencefalografía (EEG)44. Por lo tanto, decidimos usar MEG para mapear la actividad correlacionada con las intenciones motoras de las extremidades.

Antes del procedimiento neuroquirúrgico para colocar los implantes corticales, la actividad de MEG se midió en una sala protegida magnéticamente utilizando una matriz de cuero cabelludo completo de 306 canales (204 gradiómetros planos y 102 magnetómetros) del sistema Elekta Neuromag (Elekta Neuromag). El electrocardiograma y el electrooculograma se registraron simultáneamente. La tasa de muestreo de grabación fue de 1.000 Hz. Se registraron señales indicadoras continuas de la posición de la cabeza durante los experimentos para rastrear los movimientos de la cabeza del sujeto. Antes de la experimentación, se utilizó un sistema de digitalización tridimensional (3D) (Isotrak II, Polhemus) para localizar puntos de referencia anatómicos para su posterior corregistro con tomografía computarizada (TC) de cabeza. Se aplicó separación de espacio de señal temporal (tSSS) para reducir el ruido en los datos MEG utilizando el software MaxFilter v.3.0 (Elekta). En primer lugar, la revisión manual de los datos sin procesar permitió marcar los canales defectuosos. En segundo lugar, se aplicó el filtro tSSS utilizando compensación de movimiento de cabeza y corrección automática de canal defectuoso. Los parámetros principales se mantuvieron por defecto (umbral de correlación tSSS de 0,98, órdenes de expansión para los componentes de entrada y salida de la señal establecidos en 8 y 3, respectivamente, y un búfer de tiempo de 10 s). También se aplicó filtrado de muescas a 50 Hz y armónicos (100 Hz, 150 Hz, 200 Hz y 250 Hz) para eliminar la contaminación de la línea eléctrica. Los artefactos estereotípicos (cardíacos, oculares) se identificaron mediante análisis de componentes independientes utilizando el software MNE-Python45 y se rechazaron en el examen visual (método Infomax, calculado por separado para magnetómetros y gradiómetros utilizando 64 componentes). Las geometrías de la cabeza, el cráneo y la corteza se calcularon a partir de una tomografía computarizada usando la rutina de segmentación de resonancia magnética incluida en el software Brainstorm46, seguido del cálculo del modelo de la cabeza usando el método de esferas superpuestas. Se calculó un núcleo de inversión 3D utilizando la implementación Brainstorm del método de imágenes de norma mínima con parámetros predeterminados. Permitió la reconstrucción de datos sin procesar limpios a nivel de fuente cerebral para los cálculos posteriores. Finalmente, se utilizó el método MSA47 para reconstruir la actividad cerebral relacionada con los intentos motores de muñeca, cadera y tobillo. Para estimar las activaciones cerebrales específicas de la tarea, MSA utiliza una correlación de Pearson múltiple desplazada y con validación cruzada, calculada a partir de la señal cerebral transformada en tiempo-frecuencia y la señal binaria de los estímulos. Las instantáneas 3D de estas activaciones en su máxima expresión se exportaron como DICOM en el marco de referencia original de la tomografía computarizada para su uso en herramientas de neuronavegación. Para la renderización, segmentamos manualmente el cerebro de la tomografía computarizada preoperatoria del paciente usando Slicer (slicer.org) y usamos Blender para la renderización. Volvimos a colorear la señal MEG con una rampa de color rojo y luego la superpusimos con la representación 3D del cerebro.

El sistema de registro implantable WIMAGINE fue diseñado para la implantación epidural bilateral sobre la corteza sensoriomotora20. Los componentes electrónicos estaban alojados en una caja de titanio (50 mm de diámetro, 7-12 mm de espesor y una cara externa convexa). Una matriz de 64 electrodos de registro de platino e iridio (90:10) para ECoG epidural (2 mm de diámetro, paso de 4 a 4,5 mm) y cinco electrodos de referencia se ubicaron en la cara interna plana del dispositivo. Los datos de ECoG se registraron gracias a un circuito integrado específico de la aplicación48 que permitió la amplificación y digitalización multicanal con un ruido de entrada de menos de 0,7 μV de raíz cuadrada media en el rango de 0,5 Hz a 300 Hz. Los datos se emitieron por radio a través de una antena de frecuencia ultraalta (402–405 MHz). La energía se suministró de forma remota a través de una antena inductiva de alta frecuencia de 13,56 MHz. Ambas antenas estaban incrustadas en un colgajo de silicona que se extendía sobre el espacio subcutáneo. Para garantizar la estabilidad de la señal a alta frecuencia (586 Hz), con respecto al ancho de banda limitado, se utilizaron 32 contactos de los 64 para cada implante. La conexión inalámbrica utilizó dos antenas externas sostenidas frente a las grabadoras por unos auriculares diseñados a medida. Las especificaciones técnicas del dispositivo se informan en la Tabla 1 de datos ampliados.

La cirugía se realizó bajo anestesia general. Se utilizó una estación de neuronavegación (StealthStation, Medtronic) para localizar el centro de las craneotomías en cada hemisferio. La información anatómica y funcional obtenida de las imágenes de MEG y CT permitió la selección de los puntos de entrada para maximizar la cobertura de la región de la pierna de la corteza sensoriomotora, al tiempo que garantizaba un margen seguro desde el área del seno sagital. Tras una incisión coronal, se realizaron dos craneotomías circulares de 5 cm de diámetro utilizando un trépano hecho a medida. Se retiraron los colgajos óseos para exponer la duramadre. Los dos implantes WIMAGINE se colocaron sobre la duramadre y luego se suspendieron y aseguraron cuidadosamente con suturas no reabsorbibles. Luego se suturó la piel sobre los implantes. El participante fue dado de alta al día siguiente. La fase de calibración se inició después de un período de descanso de dos semanas.

Los datos de ECoG se recopilaron de 32 canales por implante a una frecuencia de adquisición de 586 Hz. Las señales fueron filtradas por paso de banda entre 1 Hz y 300 Hz. Los datos se transmitieron a través de la caja de herramientas de viaje de campo a un software de decodificación personalizado que se ejecuta en Matlab Runtime Environment (Mathworks).

Para decodificar la intención de realizar movimientos de las extremidades inferiores, implementamos una variante del algoritmo del modelo multilineal de conmutación de Markov ponderado exponencialmente recursivo (REW-MSLM) que habíamos desarrollado previamente para decodificar los movimientos de las extremidades superiores26. REW-MSLM es una mezcla de algoritmos multilineales de expertos. Consiste en un clasificador de modelo oculto de Markov (HMM), llamado 'puerta', y un conjunto de modelos de regresión independientes, llamados 'expertos'. Cada experto generalmente se dedica al control de un grupo de grados de libertad, un miembro o movimiento específico (por ejemplo, movimiento articular). El clasificador basado en HMM predice la probabilidad de dicha activación (estados) de movimiento o miembro específico asociado con un experto en particular. La salida del decodificador resultante es el resultado de una combinación suave de predicciones de expertos de acuerdo con las probabilidades estimadas.

El clasificador basado en HMM de puerta predice el estado y asume que la secuencia de estado Z(t) sigue una hipótesis de cadena de Markov de primer orden. En consecuencia, la probabilidad de un estado en cada paso de tiempo depende de la combinación del estado anterior y los datos ECoG recién adquiridos. El clasificador basado en HMM se compone de un modelo de probabilidad de emisión y transición. En cada paso de tiempo, la probabilidad de emisión se estima a partir de las observaciones de las señales ECoG independientemente de la secuencia del estado. En el estudio actual, se utilizó un clasificador discriminativo lineal para el modelo de probabilidad de emisión. Para K estados/clases (en nuestro caso, K = 7 estados, descanso, cadera, rodilla, tobillo, bilateralmente), la salida del clasificador se calculó de la siguiente manera:

Aquí βgate y bgate son matrices de coeficientes y sesgos de clasificadores discriminativos lineales. Entonces, el vector de probabilidad de emisión \({\alpha }^{{\rm{e}}{\rm{m}}{\rm{i}}{\rm{s}}{\rm{s}}{ \rm{i}}{\rm{o}}{\rm{n}}}\,(t)\,=\) \(\left({\alpha }_{1}^{{\rm{ emit}}}\,(t),\ldots ,{\alpha }_{K}^{{\rm{emission}}}\,(t)\right)\) se obtiene de la salida del clasificador dgate(t ) a través de la normalización softmax:

Finalmente, las probabilidades de emisión son ponderadas por la matriz T de probabilidades de transición de estado HMM, donde T es una matriz K-by-K con coeficientes definidos por el número acumulado de transiciones entre estados señalados.

La secuencia \(\hat{Z}\left(t\right)\) de estado más probable puede generarse maximizando la probabilidad de estado \(\hat{\alpha }(t)\) en el paso t. El vector de probabilidad de estado puede usarse para mezclar a los expertos del decodificador, o puede considerarse como una de las salidas del decodificador.

Para los expertos se utilizó un modelo de regresión multilineal:

donde \({\beta }_{k}^{{\rm{experto}}}\) y \({b}_{k}^{{\rm{experto}}}\) resumen los coeficientes del k-ésimo experto , k ∈ [1, K]. Finalmente, la combinación de resultados expertos U(t) se calcula a partir de predicciones expertas φk(t) y probabilidades estimadas \({\hat{\alpha }}_{k}\left(t\right)\) a partir de la siguiente ecuación : \({U}_{k}\left(t\right)={\phi }_{k}\left(t\right)\times {\hat{\alpha }}_{k}\left( t\right)\times \prod _{i\ne k}(1-{\hat{\alpha }}_{i}\left(t\right))\).

A partir de esta arquitectura de decodificador, implementamos dos modelos de control diferentes para impulsar la estimulación epidural de la médula espinal.

Para el control de seis articulaciones en condiciones estáticas, implementamos una combinación de predicciones de expertos para permitir que el participante logre un control proporcional sobre la amplitud de la estimulación. U(t) contiene la predicción analógica de la amplitud relativa deseada del movimiento articular en un momento dado. El movimiento de cada articulación está vinculado a un protocolo de estimulación específico (configuración de electrodos, frecuencia y ancho de pulso) definido en la biblioteca de programas de estimulación (Datos extendidos Fig. 2b-d), mientras que las predicciones que constituyen U(t) se reescalan linealmente en amplitud de estimulación (en mA) dentro de un rango de valores predefinidos por el experimentador.

Para el control de la bipedestación y la marcha en condiciones dinámicas, tuvimos en cuenta que estas actividades no requieren un control simultáneo de la amplitud de las flexiones de cadera izquierda y derecha, ya que los pasos izquierdo y derecho no deben ocurrir al mismo tiempo. Por lo tanto, eliminamos la capa de mezcla de expertos y, en su lugar, implementamos un modelo de control que impulsa las amplitudes de estimulación desde la salida del modelo de puerta. Este modelo de control evita la entrega simultánea de estimulación sobre todas las articulaciones. En consecuencia, la amplitud solo se modifica para una articulación a la vez. A su vez, usamos la máxima probabilidad de estado estimada \(\max (\hat{\alpha }\left(t\right))\) para permitir que el participante logre un control proporcional sobre la amplitud de la estimulación.

REW-MSLM es un decodificador adaptativo de bucle cerrado. En paralelo al uso actual del modelo para predicciones, los decodificadores REW-MSLM actualizan sus parámetros sobre la base de nuevos datos entrantes, lo que permite la optimización de los parámetros del modelo en tiempo real durante toda la sesión de calibración26. El modelo de probabilidad de emisión lineal y los modelos expertos se identificaron utilizando un algoritmo recursivo de mínimos cuadrados parciales de N vías ponderados exponencialmente (REW-NPLS). Este algoritmo fue diseñado específicamente para el aprendizaje de decodificadores multilineales en tiempo real incremental y adaptativo49. La matriz de transición se identificó mediante el conteo de transición de estado directo durante la sesión de calibración. El decodificador resultante fue capaz de predecir estados mentales así como movimientos continuos.

Las características de entrada X (t) se calcularon a partir de las señales ECoG y luego se alimentaron al decodificador. Se crearon épocas que oscilaban entre 200 y 500 ms de señales ECoG de los 64 electrodos para generar una ventana deslizante de 100 ms. Las épocas se mapearon en el espacio de frecuencia temporal con transformada wavelet continua compleja (CCWT). Las ondículas declinadas de la ondícula madre de Morlet se centran en frecuencias específicas (2, 5:5:100, 125, 150, 200 Hz). Luego, se diezmó el valor absoluto de la salida del CCWT para obtener de 2 a 5 puntos a lo largo de la modalidad temporal, que definió la época. La predicción se calculó cada 100 ms. Durante los experimentos, el algoritmo REW-MSLM actualizó recursivamente los expertos y los coeficientes de puerta cada 15 s. Los datos de entrenamiento consisten en lotes de 15 s de funciones ECoG de entrada asociadas a funciones de movimiento de salida. Las características de salida se generan de acuerdo con tareas específicas asignadas al participante para realizar imágenes motoras, incluido el estado mental deseado para la actualización de la puerta y un movimiento continuo deseado (si lo hay) para la actualización del experto a cargo.

Al crear un modelo desde cero, se puede agregar la asistencia del sistema a la salida del decodificador. Esto permite que el participante tenga movimientos ya realizados, aunque el decodificador no prediga correctamente. La asistencia disminuye progresivamente a medida que se calibra el modelo, para finalmente dejar al participante en pleno control.

Actualización del modelo:

Paso 1: acumular datos sin procesar y etiquetas dgate y φ durante 15 s.

Paso 2: calcular el vector de características correspondiente X(t).

Paso 3: realizar las regresiones de mínimos cuadrados parciales para el gating dgate y los expertos φ para actualizar los coeficientes (βgate, bgate, βexpert, bexpert).

Paso 4: actualice la matriz de transición agregando el número de transiciones. T(i,j) ≤ T(i,j) + suma((Z(t + 1),Z(t)) = (i,j)).

Cálculo de predicción:

Paso 1: calcule las predicciones lineales de puerta y expertos a partir de los coeficientes actuales.

Paso 2: aplicar la normalización exponencial y el paso de transición HMM.

Paso 3: mezcle la predicción del modelo de activación y experto.

Para evaluar la información espacial y espectral en las señales ECoG para discriminar una tarea específica, calculamos los pesos de regresión lineal asociados con los intentos de motor con claves. Para mapear las características relacionadas con los movimientos de las extremidades inferiores (cadera, rodilla, tobillo bilateralmente) registramos señales corticales durante 57 (±6 sem) repeticiones de cada intento de movimiento acumulando 226 s (±25 s sem) durante cada estado. Los pesos generados a partir de este conjunto de datos se proyectaron en la dimensión espacial para diferentes bandas de frecuencia (0,5–10 Hz, 10–40 Hz, 40–100 Hz y 100–200 Hz) o en la dimensión espectral.

El implante para administrar la estimulación eléctrica epidural (Tabla 2 de datos ampliados) se componía de un generador de impulsos implantable ACTIVA RC (modelo 37612, Medtronic) que se interconectaba con el cable de pala Specific Surescan 5-6-5 (modelo 977C190, Medtronic). Un firmware dedicado permitió cargas en tiempo real de tablas de estimulación para controlar formas de onda de estimulación eléctrica5. El programador del paciente (SPTM, modelo 09103) se transportaba dentro de un cinturón para alinear su posición con el generador de impulsos implantable. Desarrollamos un programa de estimulación personalizado5 que enviaba comandos al programador del paciente a través de un puente inalámbrico Bluetooth/infrarrojo. El programa de estimulación permitió la definición de configuraciones de estimulación (cátodos y ánodos) y parámetros (ancho de pulso, frecuencias y rangos de amplitud) por parte de un usuario experto5. Esta cadena de software y hardware permitió el control en tiempo real de protocolos de estimulación con una latencia inferior a 150 ms (ref. 4).

La actividad electromiográfica (EMG) se registró bilateralmente desde los músculos psoasilíaco, recto femoral, vasto lateral, semitendinoso, tibial anterior, gastrocnemio medial y sóleo con electrodos de superficie bipolares inalámbricos (Delsys Trigno). Cada par de electrodos se colocó sobre el vientre del músculo objetivo, alineado longitudinalmente con las fibras musculares. Se utilizó pasta abrasiva (Nuprep, 4Weaver) para la preparación de la piel a fin de reducir la resistencia electrodo-piel y mejorar la calidad de la señal EMG. Se colocó un par adicional de electrodos EMG de superficie sobre la columna vertebral, en la unión toracolumbar, para detectar artefactos de estimulación y así alinear las respuestas musculares al inicio de la estimulación. Las señales EMG continuas se muestrearon a 2 kHz y se guardaron en una computadora de escritorio. Las señales EMG se filtraron con paso de banda entre 20 y 450 Hz. Las curvas de reclutamiento se realizaron con pulsos de amplitudes de estimulación crecientes, entregados cada segundo. Implementamos un modelo de búsqueda en cuadrícula para explorar las diferentes configuraciones y frecuencias de electrodos para seleccionar las configuraciones de cátodos y ánodos para lograr la máxima selectividad en el reclutamiento de los grupos musculares objetivo4. La amplitud de las respuestas musculares se normalizó mediante la puntuación z en todas las configuraciones. Para cada período de estimulación, se calculó el valor absoluto promedio de la puntuación z. Luego, el puntaje z se representó en un gráfico polar.

Durante la calibración de los decodificadores, el participante recibió señales visuales a través de una interfaz personalizada que mostraba el estado objetivo con o sin la dirección del movimiento. Las señales se generaron como una secuencia pseudoaleatoria con duración programable (2/4 s por estado) o manualmente por el experimentador. El entorno de decodificación permitió la visualización de la duración de cada estado, así como la cantidad de transiciones entre estados. Una vez que el participante y el experimentador juzgaron que el rendimiento del decodificador era suficiente, se interrumpieron las indicaciones y el participante pudo usar el modelo sin más calibración. Día a día, los modelos se actualizaban cuando se consideraba necesario. La naturaleza iterativa de la implementación facilitó estas actualizaciones. Por lo general, el modelo que respalda el control sobre las flexiones de la cadera izquierda y derecha durante la marcha se entrenó sobre la base de 30 repeticiones de cada estado activo, mientras que el estado de reposo se predijo a partir de 3 minutos de datos de ECoG que se adquirieron mientras el participante realizaba ejercicios manuales no específicos. y movimientos del tronco, además de hablar para garantizar la solidez de las predicciones.

La precisión de las predicciones de decodificación se cuantificó mediante el cálculo de la correlación cruzada normalizada entre el estado decodificado \(\hat{Z}\) y el estado en clave Z después de la compensación de retraso:

donde τ corresponde al tiempo en el que se alcanza el máximo de la correlación cruzada entre el estado identificado y la probabilidad del estado decodificado.

La precisión de las respuestas musculares se obtuvo calculando la correlación cruzada normalizada entre el estado decodificado \(\hat{Z}\) y la envolvente EMG con umbral, que se obtuvo con una ventana deslizante de T = 200 ms:

Al caminar libremente, no hubo indicios para cuantificar la precisión de la decodificación. Para proporcionar una cuantificación, perfilamos las curvas de probabilidad que se decodificaron durante la marcha y analizamos el valor máximo y el ancho de las curvas de probabilidad asociadas con las flexiones de cadera izquierda y derecha. Realizamos este análisis durante la marcha en diferentes momentos, desde la primera sesión hasta las sesiones que ocurrieron casi un año después del procedimiento neuroquirúrgico para colocar el implante cortical. Se calculó el pico medio de probabilidades, así como el ancho medio medio (± sd) para cada punto de tiempo.

Para generar espectrogramas de señales ECoG, aplicamos una transformada wavelet continua con una ventana de 500 ms y un tamaño de paso de 100 ms. La diferencia entre los espectrogramas promediados de ambos implantes se calculó y normalizó aplicando puntuaciones z sobre cada banda de frecuencia. Los mapas de color de los espectrogramas promedio normalizados se escalaron entre -0,5 y 0,5 o entre -0,5 y 1 para su visualización.

La estabilidad de la señal se evaluó mediante la cuantificación de la potencia de la señal durante el estado de reposo en las diferentes bandas de frecuencia50. El participante estaba sentado en su silla de ruedas con los ojos cerrados mientras se adquirían las señales ECoG durante 2 min. Para cada sesión, se seleccionó para el análisis una ventana de 90 s que comenzaba 20 s después del inicio del registro. La densidad del espectro de potencia se estimó utilizando el método de Welch. El cuadrado medio de la raíz se calculó en toda la banda de frecuencia (0,5–292 Hz). La potencia de la banda se midió para las siguientes cuatro bandas de frecuencia: 0,5–10 Hz, 10–40 Hz, 40–100 Hz y 100–200 Hz. Para compensar los diferentes anchos de banda de frecuencia, las potencias de banda obtenidas se normalizaron antes de convertirlas a dB. La relación señal-ruido se calculó para cada banda como la relación entre la potencia de la banda y la potencia de la banda de ruido, que se estimó entre 250 y 260 Hz debido al filtro numérico. La raíz cuadrática media, la potencia de la banda y la relación señal/ruido finalmente se promediaron en todos los electrodos.

Analizamos el refuerzo de las características corticales vinculadas a los intentos de flexión de la cadera calculando los espectrogramas medianos alrededor de las señales de flexión en cuatro períodos de tiempo diferentes para reunir 100 eventos por período (−2 s a +2 s alrededor del evento). Para cada electrodo, calculamos la desviación estándar de los espectrogramas sobre todas las frecuencias durante los 4 s que rodean los eventos. Realizamos un ajuste lineal sobre los 64 electrodos y cuatro períodos de tiempo.

Para analizar la estabilidad de los modelos de marcha, aplicamos un análisis de componentes principales (PCA) sobre los coeficientes de cada puerta (inactivo, flexión de cadera izquierda, flexión de cadera derecha) para cada modelo. Los vectores de puerta se componían de coeficientes (64 canales × 24 frecuencias) promediando la dimensión temporal. El PCA se realizó en muestras (modelos de 3 puertas × 44) que abarcaban 4 meses de uso. Los datos se representaron en los tres primeros componentes del PCA. Construimos un elipsoide de 1600 puntos de datos que representan la curva de contorno que corresponde a una desviación estándar de 1,4 para una distribución gaussiana 3D con la covarianza y el valor medio de cada estado.

La actividad EMG durante la marcha se adquirió bilateralmente a 1.259 Hz utilizando sensores inalámbricos de 16 canales (Delsys Trigno) colocados sobre el psoasilíaco, el recto femoral, el vasto lateral, el semitendinoso, el tibial anterior y el gastrocnemio medial. Las grabaciones cinemáticas se adquirieron utilizando un sistema de captura de movimiento 3D (Vicon Motion Systems). Se utilizó una red de 14 cámaras infrarrojas, que cubría un espacio de trabajo de 12 × 4 × 2,5 m3, para registrar el movimiento de los marcadores adheridos a los puntos de referencia del cuerpo. Los datos se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 100 Hz utilizando. Se aplicó PCA sobre un total de 26 parámetros cinemáticos y EMG que se calcularon para cada ciclo de marcha, como se describió anteriormente4. Se incluyeron los siguientes parámetros: longitud del paso, altura del paso, altura de la rodilla, ángulo de la rodilla y ángulo máximo de la rodilla, ángulo de la cadera y ángulo máximo de la cadera, ángulo de la extremidad, activación del vasto lateral, activación de la postura del vasto lateral, activación del oscilación del vasto lateral, activación del tibial anterior, Activación de la postura del tibial anterior, activación del balanceo del tibial anterior, activación del recto femoral, activación de la postura del recto femoral, activación del balanceo del recto femoral, activación del iliopsoas, activación de la postura del iliopsoas, activación del balanceo del iliopsoas, activación del semitendinoso, activación de la postura del semitendinoso, activación del balanceo del semitendinoso, activación del gastrocnemio medial, activación de la postura del gastrocnemio medial, activación del balanceo del gastrocnemio medial. Los datos se cuantificaron durante la marcha con el BSI y con control cerrado de estimulación basado en sensores de movimiento adheridos a los pies5. Estos datos se compararon con grabaciones idénticas obtenidas en individuos sanos. Durante la marcha sobre el suelo con muletas, se detectaron intentos de dar un paso cuando el ángulo de la rodilla descendía por debajo de los 135 grados con al menos 2 s entre cada paso. Los pasos se consideraron fallidos cuando la longitud del paso era inferior a 10 cm.

Para analizar la calidad de la marcha a partir de grabaciones de video, se pidió a un panel de fisioterapeutas (n = 6), que desconocían las condiciones experimentales y no participaban en los ensayos clínicos de STIMO o STIMO-BSI, que calificaran diferentes pruebas de caminata utilizando elementos en una calificación validada. hoja, que se describe en la Tabla 3 de datos ampliados. Esta hoja de puntuación agrupó elementos de los cuestionarios validados GAIT28, SCI-FAI51, Tinetti Test52 y ref. 53.

El estado neurológico fue evaluado por un neurólogo experimentado sobre la base de los Estándares internacionales para la clasificación neurológica de las lesiones de la médula espinal (ISNCSCI), un examen neurológico integral administrado por un médico de la función sensorial y motora residual que cuantifica la gravedad de la lesión de la médula espinal.

La resistencia se evaluó por la distancia recorrida sobre el suelo en seis minutos con un andador estándar de cuatro ruedas, pero sin ayuda externa. Esta prueba se realizó antes y al final de cada período de neurorehabilitación de STIMO y STIMO-BSI. Los datos se ajustaron con una curva exponencial.

La velocidad de la marcha se evaluó mediante una prueba de marcha cronometrada de diez metros sin ayuda externa. Se instruyó al participante para que caminara con el dispositivo de asistencia preferido lo más rápido que pudiera.

Los puntos de datos individuales están representados en cada figura. Las medidas se tomaron de distintas muestras, a excepción del análisis observacional de la marcha, para el cual los fisioterapeutas expertos clasificaron de forma independiente los mismos videos. Usamos la prueba t de una cola pareada (cuando corresponde) o no pareada, excepto que se especifique lo contrario, con α = 0.05. Los valores de P se informan con ***P < 0,001, **P < 0,01 y *P < 0,05.

Debido a una infección subcutánea por Staphylococcus aureus en la ubicación del implante cortical ubicado en el lado derecho, el investigador principal decidió explantar el dispositivo 167 días después de la implantación. El segundo implante no presentó ningún signo de infección y permaneció en su lugar y completamente funcional. Después de la recuperación de la cirugía y el tratamiento con antibióticos por vía oral, la neurorrehabilitación y el uso diario podrían continuar según lo previsto por el protocolo. La implantación de un nuevo implante cortical se realizó el 9 de marzo de 2023.

El estudio STIMO-BSI fue aprobado por las autoridades suizas (número de protocolo de Swissethics CER-VD2020-01814, Swissmedic 10000766, EUDAMED CIV-20-07-034126) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio STIMO-BSI está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04632290). El estudio STIMO fue aprobado por las autoridades suizas (número de protocolo de Swissethics CER-VD PB_2016-00886, Swissmedic 10000234, EUDAMED CIV-16-02-014664), registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02936453), y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El participante firmó un consentimiento informado por escrito antes de la participación. Además, el participante dio su consentimiento para que el material que lo representa aparezca en la contribución y se publique en la revista y trabajos asociados sin límite en la duración de la publicación, en cualquier forma o medio.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos presentados en este manuscrito están disponibles aquí: https://doi.org/10.5281/zenodo.7680471.

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Agradecemos a nuestro piloto de pruebas su compromiso y confianza. Con el apoyo de Defitech Foundation, Rolex Award for Enterprise, International Foundation for Research in Paraplegia, Translational Medical Research Award 2021 de Leenaards Foundation, Pictet Group Charitable Foundation, ONWARD medical, Medtronic, Swiss National Science Foundation a través del National Center of Competence in Research en robótica (51NF40-185543), Sinergia (CRSII5-183519), programa de agencia principal con la Agencia Nacional de Investigación de Francia (Think2Move SNF-32003BE-205563, ANR-21-CE19-0038), premio AF Harvey Prize, Agencia Suiza de Innovación InnoSuisse (CTI-41871.1 IP-LS Bridge), Eurostars (E!12743 Confirm y E!113969 Prep2Go), la Comisión Europea (ERC-2019-PoC Braingait 875660, EIC 2021-TransitionChallenges-01-01 ReverseParalysis 101057450, Horizon-EIC -2021-Pathfinderchallenges-01-02 NEMO-BMI 101070891), Fonds de dotation Clinatec (desarrollo de implantes WIMAGINE) e Institut Carnot Leti. Subvención PHRT de dominio ETH 2022-279.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por EPFL Lausanne.

Estos autores contribuyeron igualmente: Henri Lorach, Andrea Galvez

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Guillaume Charvet, Jocelyne Bloch, Grégoire Courtine

Instituto NeuroX, Facultad de Ciencias de la Vida, Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana (EPFL), Ginebra, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Robin Demesmaeker , Jocelyne Bloch y Grégoire Courtine

Departamento de Neurociencia Clínica, Hospital Universitario de Lausana (CHUV) y Universidad de Lausana (UNIL), Lausana, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Stefano Carda, Robin Demesmaeker, Jocelyne Bloch & Grégoire Courtine

NeuroRestore, Centro Defitech para Neuroterapias Intervencionistas, EPFL/CHUV/UNIL, Lausana, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Robin Demesmaeker , Jocelyne Bloch y Grégoire Courtine

Universidad Grenoble Alpes, CEA, LETI, Clinatec, Grenoble, Francia

Félix Martel, Serpil Karakas, Olivier Faivre, Lucas Struber, Fabien Sauter-Starace, Vincent Auboiroux, Stephan Chabardes, Tetiana Aksenova y Guillaume Charvet

Medtronic, Minneapolis, MN, EE. UU.

Rik Buschman, Nicholas Buse y Tim Denison

Departamento de Ciencias de la Ingeniería, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

tim denison

Departamento de Rehabilitación, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Países Bajos

ilse van ness

ONWARD Medical, Lausana, Suiza

ana watrin

Universidad Grenoble Alpes, CHU Grenoble Alpes, Clinatec, Grenoble, Francia

Lilia Langar y Stephan Chabardes

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HL, AG, VS, MV, NI, TC, LC, IS, EB, SDH-C., GD, IvN, FS-S., VA, S.Carda, JB y GC realizaron experimentos y analizaron datos. HL, AG, FM, S.Karakas, OF, CH, S.Komi, RB, NB, TD, FS-S., VA, TA, RD y G.Charvet diseñaron, desarrollaron y/o fabricaron hardware y/o software . JR, SDH-C. y GD realizó simulaciones. NI, EB, LA e IvN supervisaron y realizaron fisioterapia. HL, AG, MV y AW gestionaron los asuntos regulatorios. HL, AG y JR prepararon ilustraciones. S.Chabardes y JB realizaron intervenciones neuroquirúrgicas. HL, G.Charvet, JB y G.Courtine concibieron y supervisaron el estudio. G.Courtine escribió el artículo con JB, HL y AG, y todos los autores contribuyeron a su edición.

Correspondencia a Guillaume Charvet, Jocelyne Bloch o Grégoire Courtine.

G.Courtine, JB, HL, RD, LA, TA, FM, G.Charvet y FS-S. posee diversas patentes o solicitudes en relación con el presente trabajo (EP4108289A1, EP2623025A1, EP2649936B1, EP3190480B1 y EP4088659A1). G.Courtine y JB son consultores de ONWARD medical. AW es un empleado de ONWARD medical. G.Courtine y JB son accionistas minoritarios de ONWARD, empresa con potencial interés comercial en el trabajo presentado. Los autores restantes declaran no tener intereses contrapuestos.

Nature agradece a James Guest, Nick Ramsey y los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Fotografías que muestran la geometría y las características del implante WIMAGINE, incluidos 64 electrodos de platino-iridio (90:10) con paso de 4 mm x 4,5 mm (en los ejes anteroposterior y mediolateral respectivamente). Dos antenas externas están incrustadas dentro del implante. La primera antena alimenta la electrónica implantada mediante acoplamiento inductivo a alta frecuencia (HF, 13,56 MHz) mientras que la segunda antena de ultra alta frecuencia (UHF, 402-405 MHz) transfiere las señales registradas fuera del cuerpo. b, dos antenas externas integradas en unos auriculares impresos en 3D personalizados alimentan el implante y recuperan las señales transmitidas que luego se transfieren a una estación base. Esta estación base gestiona la alimentación de los implantes, la sincronización y el acondicionamiento de los datos sin procesar. c, una canalización de decodificación calcula las características temporales, espectrales y espaciales integradas en las señales ECoG relacionadas con la intención de moverse. Estas características luego se cargan en el algoritmo de decodificación que decodifica los intentos de mover las extremidades inferiores en función de un algoritmo de modelo multilineal de conmutación de Markov ponderado exponencialmente recursivo personalizado26. Este algoritmo es una mezcla de un algoritmo multilineal de expertos que integra un clasificador de modelo oculto de Markov (HMM), llamado gating, y un conjunto de modelos de regresión independientes, llamados expertos. El clasificador de activación predice la articulación que se pretende movilizar (es decir, cadera, rodilla o tobillo en cada lado), así como el estado de reposo, mientras que cada experto se dedica a predecir la dirección y la amplitud relativa del movimiento previsto. Cuando se permite la actualización, cada 15 s, los coeficientes de ambas regresiones lineales (βgate, bgate, βexpert, bexpert) se actualizan mediante mínimos cuadrados parciales recursivos junto con los coeficientes de la matriz de transición T correspondiente al número de transiciones entre cada estado durante este período de 15 s (es decir, 150 nuevas transiciones). Para respaldar la producción de estar de pie y caminar, los resultados del modelo se codifican en actualizaciones de programas de estimulación específicos de las articulaciones que están restringidos dentro de rangos funcionales preestablecidos de amplitudes. d, un software personalizado de grado médico envía estas actualizaciones al generador de impulsos implantado a través de una cadena de sistemas de comunicación inalámbricos y, finalmente, administra la estimulación a través de un conjunto de palas implantado epiduralmente sobre la médula espinal lumbosacra.

a, Localización posoperatoria de los implantes corticales sobre el cerebro segmentado del participante que confirma la posición adecuada de las rejillas de 64 electrodos sobre las regiones activadas de la corteza motora primaria en respuesta a los intentos de movimientos de las extremidades inferiores, medidos durante grabaciones magnetoencefalográficas funcionales . b, Localización posoperatoria del cable de paleta sobre la médula espinal lumbosacra para apuntar a los músculos de las extremidades inferiores. c, Proyección de pesos de regresión lineal asociados con diferentes movimientos de las extremidades inferiores (representados en esquemas corporales) en la ubicación de los implantes, lo que revela la segregación espacial de características específicas del movimiento. d, Actividad electromiográfica registrada de varios músculos de las extremidades inferiores después de una ráfaga de estimulación eléctrica epidural usando las configuraciones de electrodos más selectivas (esquemas) y parámetros (informados) traducidos en diagramas polares que informan la amplitud de las respuestas musculares. e, Distribución espacial de los pesos de regresión lineal asociados con los movimientos de las extremidades superiores frente a los inferiores sobre la cuadrícula de 64 electrodos de cada implante cortical. El firmware permitió la selección de 32 electrodos dentro de los 64 electrodos de cada implante. Los puntos rojos indican los 32 electrodos seleccionados de cada implante en función de la cantidad de información relacionada con el movimiento identificada para cada uno de los 64 electrodos. f, Distribución espectral de los pesos de regresión lineal asociados con los movimientos de las extremidades superiores versus inferiores, destacando la importancia de una alta densidad de muestreo en frecuencias bajas en comparación con frecuencias altas. Este conjunto de características guió la parametrización de los decodificadores. g, Representación detallada de la distribución espacial y espectral de los pesos asociados con la decodificación de los 6 movimientos articulares diferentes de las extremidades inferiores.

a, cronofotografía y espectrograma asociado, probabilidades de pasos izquierdos y derechos, modulación de la actividad muscular, altura del tobillo y probabilidad máxima de ciclos de pasos durante una secuencia que implica caminar, una pausa voluntaria (30 s, instruida) y reanudar el caminar. La ausencia de detecciones de falsos positivos ilustra la solidez de la BSI. b, El gráfico de barras informa la probabilidad máxima de caminar (activo) frente al estado inactivo, junto con las matrices de confusión que informan los estados de reposo detectados frente a los estados de giro a la izquierda y a la derecha (n = 31 y n = 49 muestras para los estados inactivo y activo respectivamente, sin emparejar). prueba t de una cola ***, P < 0,001). c, Fotografías que ilustran las capacidades de estar sentado y de pie sin y con el BSI, incluidas las gráficas de barras que informan las capacidades de equilibrio (puntuaciones) medidas con la escala de equilibrio de Berg.

a, Análisis de componentes principales (PC) aplicado a los parámetros cinemáticos y de actividad muscular durante la marcha en cinta rodante con estimulación sola frente a BSI. Durante las condiciones de estimulación sola, un controlador de circuito cerrado basado en sensores de movimiento conectados a las extremidades inferiores determina los parámetros de estimulación. Cada punto representa un ciclo de marcha. El diagrama de barras informa la distancia euclidiana en el espacio PC entre cada muestra y el centroide de los pasos saludables. (n = 119, n = 30 y n = 61 pasos para sanos, solo EES y BSI respectivamente, prueba t de una cola no pareada ***, P < 0,001). En comparación con la estimulación sola, el BSI permitió caminar con características de marcha más cercanas a las cuantificadas en individuos sanos. Esta similitud se destaca en los diagramas de barras, que informan los valores medios de los parámetros cinemáticos con un alto factor de carga en PC1. b, Medida cuantitativa de la longitud del paso al caminar con muletas. Los pasos por debajo de 10 cm se consideran fallidos como se ilustra en el diagrama de puntos. La condición de solo EES mostró una longitud de paso significativamente más corta debido al aumento de pasos fallidos (n = 26, n = 43 para solo EES y BSI respectivamente, prueba t de una cola de la prueba U de Mann-Whitney **, P <0.01). c, Fotografías que ilustran las capacidades para caminar, junto con diagramas de barras que informan cuantificaciones del desempeño durante la ejecución de varios paradigmas para caminar, que incluyen subir y bajar una rampa, subir escaleras y caminar con muletas sobre el suelo. d) Caminar sobre terrenos cambiantes con obstáculos y diferentes texturas (6 superficies), como se ilustra en el esquema de la izquierda. Las convenciones son las mismas que en las figuras anteriores. La estabilidad de decodificación se muestra mediante curvas de probabilidad superpuestas de flexiones de cadera derecha en pasos consecutivos (n = 13 pasos, precisión izquierda = 0,89 +/- 0,1 estándar, w = 2,06 s +/- 0,6 s estándar) y precisión izquierda (n = 13 pasos, precisión = 0,91 +/− 0,1 std, w = 2,06 s +/− 0,4 s std).

a, Los registros del estado de reposo se adquirieron periódicamente para evaluar la evolución de la calidad de la señal a lo largo del tiempo. Se muestran las trazas sin procesar y el espectro de potencia de una señal ECoG medida desde un electrodo seleccionado para ilustrar la estabilidad de las señales registradas. El gráfico informa los valores medios del espectro de potencia cuantificados durante 2 minutos de estado de reposo registrados a intervalos regulares durante un período de casi un año, lo que muestra una disminución constante pero insignificante en la calidad de la señal a lo largo del tiempo (−0,03 dB/día). b, Gráficos que informan el análisis de componentes principales de los coeficientes de activación de todos los modelos utilizados para apoyar el caminar durante toda la duración del estudio. El tamaño de cada punto de datos captura el tiempo relativo durante el cual se utilizó cada modelo. c, Gráficos que informan el rango de amplitudes y frecuencias de estimulación utilizadas durante todo el curso del programa de neurorrehabilitación, destacando la solidez del BSI durante casi seis meses de uso. d, espectrogramas y rendimiento de decodificación junto con la modulación de la amplitud de estimulación (relativa) durante la marcha a su propio ritmo habilitada por el BSI. Los gráficos informan la probabilidad de eventos de flexión de la cadera izquierda y derecha (oscilación) medidos en pasos consecutivos y repetidos a intervalos regulares durante todo el transcurso del ensayo clínico. e, Espectrogramas medianos alrededor de los intentos de flexión de la cadera derecha durante diferentes períodos de tiempo a lo largo del entrenamiento (n = 100 intentos en cada período). Las modulaciones medias rectificadas muestran un aumento significativo con el tiempo (n = 64 electrodos, R2 = 0,68, P < 0,001).

Se utilizó el mismo modelo para permitir que el participante ejerciera control sobre 6 articulaciones de ambos lados durante dos sesiones aparte de 2 meses. Las convenciones son las mismas que en las figuras anteriores.

a, Se diseñó y fabricó un andador integrado para incorporar los diferentes herrajes que componen el BSI, maximizando así la practicidad de la plataforma tecnológica para su uso en el hogar. El sistema funciona con batería y puede funcionar de forma autónoma durante aproximadamente 2 h sin supervisión. b, Secuencia que muestra los diferentes pasos para configurar el BSI, incluido el posicionamiento de los auriculares de comunicación, la carga de un programa BSI, el control de la calidad de la señal para garantizar la colocación adecuada de las antenas y el ajuste de las amplitudes mínima y máxima de la estimulación. El participante ha estado usando el BSI de forma independiente para apoyar la neurorrehabilitación y las actividades de la vida diaria durante casi un año. El posicionamiento del hardware y la configuración de la BSI requieren aproximadamente 5 min. c, Registro de uso y cuantificación del rendimiento del participante después de la fase principal del estudio como número acumulado de pasos decodificados y tiempo de uso acumulado durante un período de 181 días, es decir, desde que el participante regresó a su hogar.

Diseño de la interfaz cerebro-columna vertebral.

Implementación de la interfaz cerebro-columna vertebral.

Neurorrehabilitación y recuperación neurológica habilitada por la interfaz cerebro-columna vertebral.

Uso independiente de la BSI por parte del participante.

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Lorach, H., Gálvez, A., Spagnolo, V. et al. Caminar de forma natural después de una lesión de la médula espinal utilizando una interfaz cerebro-columna vertebral. Naturaleza 618, 126–133 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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Recibido: 01 Agosto 2022

Aceptado: 17 de abril de 2023

Publicado: 24 mayo 2023

Fecha de emisión: 01 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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Naturaleza (2023)

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