Efecto de la oxidación electroquímica y la carga de fármacos sobre las propiedades antibacterianas y la biocompatibilidad celular de los sustratos de titanio

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 8595 (2022) Citar este artículo

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Se emplea una combinación de \({\text{ TiO}}_{2}\) matriz de nanotubos (TON) y un sistema de liberación controlada de fármacos para proporcionar propiedades de superficie mejoradas de los implantes de titanio. El proceso de anodización electroquímica se utiliza para generar TON para la introducción de vancomicina, un fármaco antibacteriano eficaz contra Staphylococcus aureus. A continuación, la vancomicina cargada con TON se recubre con una serie de capas de gelatina al 10% utilizando la técnica de recubrimiento por rotación. La película de gelatina está reforzada con nanopartículas de óxido de grafeno (GO) para mejorar la bioactividad de la superficie. La superficie de las muestras se caracteriza por microscopía electrónica de emisión de campo (FESEM), espectroscopía de rayos X de dispersión de energía (EDS) y medición del ángulo de contacto. Los resultados ilustran que se construyó la TON y que las moléculas de vancomicina se cargaron con éxito. El estudio de liberación de fármacos muestra que la cantidad de vancomicina liberada está controlada por el grosor de las capas de gelatina. Con un aumento de las capas de película de gelatina de 3 a 7, la liberación de vancomicina en la fase de liberación explosiva disminuyó del 58 al 31 % y la liberación sostenida se prolongó de 10 a 17 días. La adición de nanopartículas de GO parece reducir la liberación del fármaco en un 31 a 22% (fase de liberación rápida) y la liberación prolongada del fármaco (de 17 a 19 días). El ensayo MTT indica que las muestras no muestran citotoxicidad, y la combinación de nanopartículas GO con recubrimiento de gelatina podría promover en gran medida la proliferación de células MG63. Remojar las muestras en solución de SBF después de 3 y 7 días demuestra que los cristales de hidroxiapatita se depositaron en la superficie de TON con recubrimiento de gelatina GO más que en la superficie de TON con gelatina. Además, según los resultados del ensayo de difusión en disco, ambas muestras (cargadas con vancomicina y recubiertas con gelatina y gelatina-GO) con zonas de inhibición iguales a 20 mm muestran propiedades antibacterianas eficaces contra S. aureus. La evidencia demuestra que los nanotubos de titania cargados con vancomicina y recubiertos con gelatina-GO tienen un gran potencial de aplicabilidad general en el campo de los implantes ortopédicos.

El titanio y sus aleaciones se encuentran entre los materiales metálicos más utilizados en el campo de los implantes ortopédicos y dentales1,2,3. Las propiedades deseables, incluida la resistencia a la tracción y el módulo elástico, la alta biocompatibilidad y el bajo riesgo de alergia, los convierten en candidatos exitosos para estas aplicaciones4,5,6. Sin embargo, los implantes a base de Ti presentan algunas deficiencias, como una osteointegración deficiente, una osteogénesis baja y una infección bacteriana en el lugar del implante, lo que puede provocar el fracaso de los implantes, especialmente en el uso prolongado7,8,9. En general, la osteointegración deficiente de los implantes basados ​​en Ti se debe a la superficie bioinerte, la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) en la interfaz y la infección bacteriana después de la cirugía10. Como resultado, comúnmente se consideran dos estrategias para moderar estos problemas, incluido el aumento de la proliferación de células osteoblásticas y la inhibición de la infección bacteriana11,12.

Los antibióticos intravenosos u orales a largo plazo son los principales enfoques tradicionales para tratar la infección bacteriana después de la cirugía de implante13, que tienen graves inconvenientes que incluyen efectos secundarios dañinos, toxicidad, biodistribución desigual y menos biodisponibilidad14,15. Staphylococcus aureus es considerada la principal bacteria que causa la infección del implante después de la cirugía16,17,18. La secreción de estas bacterias en las superficies de los implantes forma biopelículas que las protegen contra el sistema inmunitario y los agentes antibacterianos. En consecuencia, el tratamiento con antibióticos se ha convertido en un tema vital19. Dado que las bacterias y los osteoblastos compiten por la unión, los implantes que tienen características de superficie antibacteriana pueden disminuir la unión bacteriana y la formación de colonias, por lo que pueden usarse para tratar defectos óseos20,21. Los biomateriales avanzados equipados con liberación sostenida y localizada de agentes antibacterianos podrían promover el proceso de curación/regeneración de tejidos que son más susceptibles a infecciones bacterianas (p. ej., hueso, piel, tejido cardíaco)22,23,24,25.

Con la convergencia de la ciencia de los materiales y la biología, se puede emplear una combinación de modificación de superficies y sistemas de administración de fármacos para abordar las complicaciones mencionadas anteriormente. El anodizado electroquímico es un proceso predominante entre las modificaciones superficiales que construye matrices de \({\text{TiO}}_{2} \) nanotubos (TON) sobre sustratos de titanio26,27,28,29. Los arreglos TON tienen propiedades beneficiosas que incluyen albergar una amplia gama de medicamentos y una mayor biocompatibilidad debido a sus nanoestructuras altamente porosas. Además, su fabricación es económica y sencilla29,30,31,32,33. La principal desventaja de las matrices TON como nano-reservorios de fármacos es el comportamiento de liberación incontrolable del fármaco que puede causar toxicidad en el sitio del implante. Sin embargo, la TON modificada, como la TON recubierta con biopolímeros, muestra un comportamiento mejorado de liberación del fármaco34,35,36. El TON recubierto por biopolímeros puede proporcionar más capacidad de control sobre el comportamiento de liberación del fármaco al seleccionar un biopolímero en función de las propiedades de composición y tasa de degradación37. Además, el recubrimiento de polímero puede tener inherentemente propiedades antibacterianas y de osteointegración38,39,40, y también puede transportar un segundo fármaco como un sistema multifármaco41,42,43,44,45.

En este estudio, para retrasar la liberación del fármaco y mejorar la bioactividad de los sustratos de titanio, se utilizó un hidrogel de nanocompuesto multicapa como cubierta en la superficie de TON. Entre los hidrogeles biocompatibles, la gelatina con aprobación de la FDA sirve como el biopolímero más importante que se usa con frecuencia en aplicaciones biomédicas, especialmente en investigaciones de ingeniería de tejidos y administración de fármacos46. Según la literatura y nuestra experiencia previa, GO, como nanopartícula hidrófila, proporciona muchas ventajas en combinación con hidrogeles como estructura nanocompuesta47,48. En la ingeniería de tejidos dentales y óseos, las nanopartículas GO mejoran la bioactividad de osteointegración/osteoblastos a través de la aceleración de la formación de apatita49. Además, el grafeno y sus derivados muestran un gran potencial para la diferenciación osteogénica de células madre50 y se han sugerido como agente de recubrimiento sobre los implantes ortopédicos51,52. Aquí, nuestro objetivo era superponer las propiedades de gelatina y GO para modificar la superficie TON donde la estructura multicapa de gelatina recubierta/GO mejora las propiedades osteogénicas al mismo tiempo que retrasa la liberación del fármaco del depósito de nanotubos.

Para este propósito, se formaron matrices de TON mediante un proceso de anodización en la superficie de sustratos de titanio y se introdujo vancomicina, un fármaco antibacteriano contra S. aureus, en matrices de nanotubos53,54. Se utilizó un nanocompuesto de óxido de grafeno y gelatina para recubrir matrices de TON cargadas con vancomicina. Las muestras de titanio modificadas luego se caracterizaron mediante microscopía electrónica de barrido de emisión de campo (FESEM), espectroscopía de rayos X de dispersión de energía (EDX), medición de la humectabilidad y degradabilidad. Además, se evaluó el comportamiento de liberación del fármaco en muestras que tenían diferentes capas de recubrimiento. Se evaluó el efecto de la modificación de la superficie de las muestras de titanio sobre el crecimiento de las células MG63 y la formación de cristales de hidroxiapatita mediante el ensayo MTT y la prueba de bioactividad. Finalmente, se empleó el ensayo de difusión en disco para dilucidar la actividad antibacteriana de las muestras.

El titanio puro comercialmente disponible (CP-Ti-grado 2) utilizado en este estudio fue suministrado por McMaster Carr Company, Los Ángeles, CA, EE. UU. El óxido de grafeno se obtuvo del Laboratorio Central de la Universidad de Amirkabir, Irán, Teherán. El clorhidrato de vancomicina se adquirió de la empresa farmacéutica Daana, Irán, Teherán. El medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) y la tripsina se adquirieron de Gibco BRL (Francia). Se adquirieron suero bovino fetal (FBS), MTT, DMSO, PBS y penicilina/estreptomicina (PS) de Sigma-Aldrich. El fluido corporal simulado (SBF) fue proporcionado por APATECH, Irán, Yazd. Otros productos químicos fueron suministrados por Merck, Alemania.

Se fabricaron matrices de nanotubos de titania altamente ordenadas en discos de titanio de 10 mm de diámetro utilizando el método de anodización electroquímica. Las muestras se molieron primero con papel abrasivo de SiC (tamaño de grano: P800, P1000, P1200 y P1500) y se limpiaron secuencialmente en etanol al 70 %, acetona y agua desionizada usando un baño ultrasónico durante 25 min. Las muestras se secaron a temperatura ambiente antes de la anodización. Para el proceso de anodización, se utilizaron discos de acero inoxidable y titanio con superficies lisas como electrodos de cátodo y ánodo, respectivamente. La celda se conectó a una fuente de alimentación de CC (PEQ lab, EV843, fabricado en Bélgica) y se usó etilenglicol, fluoruro de amonio al 38 % en peso y agua desionizada al 2 % en volumen como solución de electrolito. Los parámetros de procesamiento, incluidos la temperatura, el voltaje y el tiempo, tienen importantes efectos sobre la estructura del titanio anodizado.El proceso de anodizado se realizó a voltajes de 45, 60, 70 y 95, durante 1.5 y 3 h (Cuadro 1), a temperatura controlada (4 °C).Todas las muestras anodizadas fueron se limpiaron ultrasónicamente en etanol y acetona por un minuto y se enjuagaron con agua desionizada, finalmente, las muestras se secaron a temperatura ambiente.

La vancomicina se introdujo en nanotubos de titania según un método de pipeteo y secado. Se preparó una solución de 25 mg/ml de vancomicina en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se pipetearon 10 µl de solución de fármaco en nanotubos. Las muestras se secaron a temperatura ambiente y se limpiaron con un paño suave. Finalmente, para eliminar los residuos del fármaco, las muestras se enjuagaron con la solución de PBS. Para mejorar la eficiencia de la carga del fármaco y lograr la concentración requerida, el proceso de carga del fármaco se repitió cuatro veces.

Se recubrieron películas a base de gelatina con diferentes espesores sobre sustratos de nanotubos de titania utilizando el método de recubrimiento por rotación. Se preparó una solución acuosa de gelatina al 10 % en peso y se revistió por rotación sobre los sustratos a una velocidad de 3800 RPM durante 60 s. El espesor de la película de polímero afectaría el comportamiento de liberación sostenida del fármaco, por lo tanto, se prepararon muestras con capas de recubrimiento variadas para obtener el perfil de liberación del fármaco deseado. Para modificar la película de gelatina, se agregó GO como agente. Para la síntesis del compuesto GO/gelatina, los nanopolvos GO se dispersaron primero en agua desionizada utilizando un homogeneizador ultrasónico durante 30 minutos. A continuación, se preparó la solución de gelatina al 10 %-GO al 0,5 % y se recubrió por centrifugación las muestras. Todas las muestras fueron posteriormente tratadas con vapor de glutaraldehído con glutaraldehído al 25%, a 25 °C. Para eliminar el exceso de glutaraldehído, las muestras se sumergieron en una solución acuosa de glicina (7,5 mg/mL) durante 5 min y se secaron a temperatura ambiente. Finalmente, para la esterilización de las muestras se utilizó radiación ultravioleta durante 20 min. La Tabla 2 enumera las muestras con sus abreviaturas.

Se utilizó microscopía electrónica de barrido de emisión de campo (FESEM) para observar la morfología de las muestras anodizadas, así como las recubiertas a base de gelatina. Después de recubrir las muestras con una capa de oro ultrafina a través de un recubridor de pulverización catódica (Emitech, K450X), se capturaron imágenes a un voltaje de aceleración de 25 kV en modo de alto vacío. Las dimensiones de los nanotubos de titania se analizaron utilizando el software Digimizer. Se realizaron la prueba de elipsometría no destructiva (SENpro, SENtech, Alemania) y el análisis SEM para medir el espesor del recubrimiento de polímero. Se utilizó espectroscopía de rayos X de dispersión de energía (EDS) para determinar los tipos de elementos en las muestras (TON y TON-Van), especialmente para verificar la presencia de Vancomicina.

Se utilizó la técnica de gota de agua sésil para medir el ángulo de contacto estático y la humectabilidad de las muestras. Primero se depositó una gota de agua desionizada (0,5 µl) en la superficie superior de las muestras a través de una microjeringa. Luego se capturaron imágenes y se midió el ángulo de contacto estático utilizando CAG-20, Jikan Co. El experimento midió el ángulo de contacto promedio en cinco puntos diferentes en cada muestra a temperatura ambiente.

La degradabilidad del recubrimiento tiene un efecto directo sobre el comportamiento de liberación del fármaco de las muestras. La degradación de los biopolímeros está relacionada con su composición, estructura, carga y propiedades superficiales. En general, la medición de la pérdida de peso es el método más común para investigar la degradación del hidrogel. Sin embargo, en este estudio no se aplicó la medición de la pérdida de peso porque hubo una diferencia significativa entre el peso del recubrimiento y el peso del titanio. Por lo tanto, la degradabilidad se evaluó comparando las imágenes SEM del recubrimiento antes y después de la liberación del fármaco en solución de PBS. Las muestras se colocaron en botellas de vidrio limpias y estériles que contenían PBS. Luego se sellaron y colocaron en una incubadora (GFL, Alemania) a 37 °C, a una velocidad de 60 RPM. La degradación se midió después de 10 y 17 días. Finalmente, se llevó a cabo la liofilización para eliminar el agua absorbida por los recubrimientos de hidrogel.

Se investigó la liberación in vitro de vancomicina a partir de muestras TON desnudas, recubiertas con gelatina y recubiertas con gelatina-GO cargadas con el fármaco mediante inmersión en 10 ml de PBS (pH = 7,4) a 37 °C. Durante las primeras 6 h, se extrajeron 300 µL del medio a intervalos cortos para controlar la liberación repentina del fármaco. Para la liberación retardada del fármaco, se recogieron 300 µl de solución de PBS cada 24 h hasta que se liberó todo el fármaco en el medio. La curva de calibración se trazó en base a la vancomicina en PBS, la liberación del fármaco se midió mediante espectroscopia UV (Lambda 900, PerkinElmer, EE. UU.) a 280 nm. La liberación se consideró completa cuando no hubo cambio en la absorbancia a 280 nm. Los datos se analizaron utilizando modelos cinéticos matemáticos.

La línea celular de osteosarcoma Células similares a osteoblastos humanos (HOS) MG-63, del Banco Nacional de Células de Irán (NCBI; Instituto Pasteur), se utilizó para experimentos de cultivo celular. Las células se cultivaron en un medio de cultivo (DMEM suplementado con FBS al 10 %, penicilina/estreptomicina al 1 %) a 37 °C en la incubadora humidificada con CO2 al 5 %. Después de que el cultivo alcanzó una confluencia de aproximadamente el 90 %, las células MG-63 se retiraron de los matraces de cultivo mediante tripsinización y centrifugación (1500 RPM, 5 min). Luego se suspendieron en el medio fresco.

Las muestras que incluían TON, TON-Van-Gel C7, TON-Van-Gel-GO y la placa de cultivo como control se esterilizaron con UV y se lavaron con PBS y medio de cultivo antes de colocarlas en una placa de 24 pocillos. Luego, se sembraron 200 µL de medio de cultivo que contenía 80.000 células sobre la superficie de las muestras. Después de la incubación durante 3 h, se agregó 1 mL de medio de cultivo a cada pocillo. Posteriormente, después de 1, 3 y 7 días de incubación, para eliminar las células sueltas, se retiró el medio de cultivo y las muestras se enjuagaron dos veces con PBS estéril y se incubaron con medio de cultivo fresco suplementado con 1 mg/mL de solución de MTT durante 4 h para permitir la formación de formazán. Después de retirar el medio, se añadieron 50 µL de solución de dimetilsulfóxido (DMSO) a cada pocillo y se incubó durante 10 min para disolver los cristales de formazán. El medio se transfirió a una placa de 96 pozos para medir la absorbancia de la solución púrpura resultante utilizando un lector de microplacas a 580 nm. La viabilidad celular depende directamente de la cantidad de cristales de formazán, que se calcula dividiendo la densidad óptica promedio de las muestras por la densidad óptica promedio del control.

Las muestras (TON-Van-Gel y TON-Van-Gel-Go) se evaluaron sumergiéndolas en 5 ml de una solución de SBF similar al plasma sanguíneo humano. Las muestras se mantuvieron a 37 °C durante 3 y 7 días. El medio se reemplazó cada 2 días para evitar una presencia insuficiente de iones (Ca y P). Las muestras se retiraron de la solución de SBF y se secaron mediante liofilización. La estructura y morfología de las muestras sumergidas en SBF fueron caracterizadas por FESEM.

Se utilizó una prueba de zona de inhibición, también llamada Prueba de Kirby-Bauer, para investigar las características antibacterianas de las muestras. Se empleó S. aureus grampositivo (ATCC 25923), una de las bacterias más infecciosas en la ingeniería de tejido óseo. Las placas que contenían medio de agar Mueller-Hinton (Merck, Alemania) se esparcieron con S. aureus a una concentración de 1,5 × 108 CFU/mL. Luego, las muestras (TON-Van-Gel-GO y TON-Van-Gel C7) se colocaron suavemente en el agar nutritivo. Se colocaron discos de antibiótico de ciprofloxacina en las placas como control positivo. Finalmente, las placas se incubaron durante 24 h a 37 °C para que las bacterias crecieran en medio de agar. El tamaño de la zona de inhibición que apareció alrededor de los discos indica la actividad antibacteriana de cada muestra.

El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el software SPSS (v 17.0; IBM New York, NY, EE. UU.) cuando se detectaron diferencias estadísticas, se realizó una prueba de comparación t-student. Los datos se informan como media ± DE a un nivel de significación de p < 0,05.

Recientemente, se ha centrado más la atención en la anodización electroquímica para construir estructuras de nanotubos de titania de orden propio. Las estructuras de nanotubos fuertemente adherentes con la parte superior abierta y los extremos cerrados son los sistemas de nanotransportadores de fármacos más favorables. Los parámetros como el voltaje y el tiempo del proceso de anodización tienen el principal impacto en la morfología del dióxido de titanio. En este caso, se investigó el impacto de los parámetros de anodizado en la morfología de la titania, que tiene una gran importancia para la consiguiente carga de fármaco. Se realizó el proceso de anodizado con diferentes voltajes (45, 60, 70, 90 V) y varios tiempos (1.5, 3 h). Los experimentos se realizaron en el electrolito que contenía fluoruro de amonio a temperatura controlada (4 °C). La primera reacción de oxidación del anodizado fue la electrólisis del agua (reacción 1). A continuación, se formó una capa compacta de dióxido de titanio sobre los sustratos de titanio (reacción 2) que se disolvió posteriormente mediante iones de fluoruro. Como resultado, se formaron hoyos en las superficies de titanio (reacción 3). Con el voltaje y el tiempo adecuados, los pozos se convirtieron en estructuras de nanotubos. Con el voltaje aplicado más bajo (45 V), se formaron hoyos con diámetros infinitesimalmente pequeños en las superficies de Ti; sin embargo, la morfología de los nanotubos no era evidente (Fig. 1a). Cuando se aumentó el voltaje a 60 V, se formaron los nanotubos de titania, pero no estaban muy ordenados (Fig. 1b). Al voltaje de 70 V, los nanotubos mostraron una morfología más distinguible con un diámetro aumentado (Fig. 1c).

Imágenes SEM de muestras después del proceso de anodizado con diferentes voltajes y tiempos (a) 45 V por 1.5 h, (b) 60 V por 1.5 h, (c) 70 V por 1.5 h, (d) 45 V por 3 h, (e ) 60 V por 3 h, (f) 70 V por 3 h, (g) 90 V por 3, (h) parte superior abierta e (i) parte inferior cerrada del arreglo TON construido por proceso de anodizado con voltaje de 70 V y 3 h .

Al aumentar el tiempo de anodizado de 1,5 a 3 h, no se observaron cambios significativos en la estructura de los nanotubos a bajo voltaje (45 V) (Fig. 1d). Sin embargo, en el voltaje más alto, extender el tiempo de anodizado hizo que los nanotubos proporcionaran estructuras más intrínsecas (Fig. 1e,f). Al aumentar el voltaje a 90 V, se destruyó gradualmente la parte superior de los nanotubos (Fig. 1g).

Se obtuvo una morfología más deseable de los nanotubos al voltaje de anodizado de 70 durante 3 h, donde las imágenes SEM revelaron que poseen un diámetro de alrededor de 94 ± 4 nm y una longitud de alrededor de 3 µm, alineados verticalmente y altamente ordenados con la parte superior abierta. y fondo cerrado (Fig. 1h,i).

Se utilizó EDS para demostrar que la vancomicina se cargó en matrices de nanotubos de titania. Se detectaron las composiciones químicas de las muestras (TON y TON-Van), como se ilustra en la Fig. 2a,b. Los elementos Ti y O se pudieron ver en ambas muestras, lo que confirma la formación de \({\text{TiO}}_{2}\) en la superficie de las muestras de titanio. La presencia de Cl, N y C en el espectro EDS de TON-Van (Fig. 2a) indica que la vancomicina (C66H75Cl2N9O24) se ha cargado con éxito en las matrices de nanotubos.

Espectro EDS de (a) TON, (b) TON-Van.

Las curvas transitorias de corriente demuestran el comportamiento de la corriente frente al tiempo durante el proceso de anodizado. Esta curva puede ayudar a explicar la formación de la estructura de titania durante el proceso. La Figura 3 muestra la curva transitoria de corriente a la tensión de 70, durante 3 h, a la temperatura de 4 °C. La aplicación del voltaje inicial mostró un fuerte aumento hasta el cual se atribuye a la electrólisis del agua y al inicio de la formación de la capa compacta de óxido. La evolución de gas observada en la celda del ánodo parece estar relacionada con la transferencia de carga eléctrica e indica la conductividad eléctrica de las superficies de titanio. Posteriormente, la corriente declina bruscamente debido a la formación de una capa de óxido densa y compacta con baja conductividad eléctrica. A medida que disminuía la transferencia de carga eléctrica, aumentaba el transporte de iones en el electrolito. En el siguiente paso, la capa compacta se disolvió con iones de fluoruro y los poros en la capa densa se nuclearon, lo que provocó un ligero aumento en la corriente, seguido de una caída. Sin embargo, aquí no se observó el pequeño aumento en la corriente debido al rápido transporte de iones (especialmente iones de fluoruro) y la rápida disolución de la capa de óxido. La otra razón podría ser la limitación en la resolución de tiempo de nuestro dispositivo de medición para registrar los cambios rápidos en la corriente. La disminución de la corriente se convertiría gradualmente en una meseta. Había una competencia entre la oxidación y la disolución de la capa de óxido que controla el proceso de anodizado. Se formaron nanotubos en la capa de óxido compacto a medida que avanzaba la anodización. Como puede verse en la Fig. 3, la corriente aumenta a valores más altos con el aumento del voltaje. Esto se debe al aumento del intercambio de electrones durante el proceso de anodización. A medida que aumenta el voltaje del proceso de anodización, mejora la tasa de oxidación y aumenta el intercambio de electrones y la densidad de corriente.

Curva transitoria a voltajes de 45, 70 y 90 V durante 3 h (4 °C).

La hidrofilicidad superficial o la humectabilidad de los implantes tiene un impacto significativo en el comportamiento celular. Además, la eficiencia de carga del fármaco soluble en agua también mejora con el aumento de la humectabilidad. Por lo tanto, la medición del ángulo de contacto, la forma principal de investigar el grado de afinidad entre el agua y las superficies, se vuelve vital para caracterizar las superficies de los implantes de administración de fármacos. Aquí, la humectabilidad de las muestras (TON, TON-Gel C7 y TON-Gel-GO) se estudió y representó en la Tabla 3. El TON era hidrofílico debido a la penetración del agua en los nanotubos. El ángulo de contacto de TON-Van-Gel C7 y TON-Gel-Go fue de 71,9° y 70,2°, respectivamente, que se encuentran en un rango hidrofílico similar (menos de 90°) (Fig. 4a,b). El ángulo de contacto similar indica que incluso al modificar la gelatina con óxido de grafeno como agente hidrofílico, el ángulo de contacto no cambió. Esto podría deberse en parte a las nanopartículas de óxido de grafeno que llenan y bloquean los microporos entre las moléculas de gelatina. La estructura de microporos proporciona los canales para la penetración y absorción de las moléculas de agua. Esto también podría estar relacionado con el fuerte entrecruzamiento entre las cadenas de polímero que impide la absorción de agua.

Mediciones del ángulo de contacto con el agua de (a) TON-Gel, (b) TON-Gel-GO.

La degradación del recubrimiento es un factor importante para el comportamiento de liberación del fármaco, por lo que se evaluó la degradación in vitro del TON-Van-Gel C7. FESEM se utilizó para observar los cambios en la morfología microscópica del recubrimiento de gelatina durante el proceso de degradación en PBS. La Figura 5a revela la estructura densa del recubrimiento de gelatina con algunas grietas antes de la degradación. Estas grietas probablemente se deban al proceso de liofilización. Las Figuras 5b, c no muestran agujeros ni colapso en los revestimientos superficiales después de 10 y 17 días, lo que implica que la estructura densa del revestimiento posiblemente se deba a la fuerte reticulación entre las cadenas de polímero.

Imágenes SEM de TON-Van-Gel C7 empapadas en PBS y liofilizadas (a) antes de la liberación del fármaco (b) después de 10 días y (c) después de 17 días.

Se investigó el efecto del espesor de la gelatina sobre la liberación de vancomicina a partir de TON-Van, TON-Van-Gel C3 y TON-Van-Gel C7. El espesor de 3 y 7 capas de gelatina fue de 445 nm y 1038.06 nm, obtenido por elipsometría. Como se puede ver en la Fig. 6a, b, los resultados de la elipsometría fueron confirmados por las imágenes de la sección transversal SEM. La figura 7a muestra la curva de calibración de vancomicina (en PBS, a 280 nm) que se utilizó para obtener las concentraciones de vancomicina. La cantidad total de vancomicina cargada en los nanotubos de titania se midió en 490 µg/cm2 utilizando un espectrofotómetro UV-Vis. La figura 7b presenta un perfil de liberación de fármaco comparativo de vancomicina de TON-Van, TON-Van-Gel C3 y C7. Como se anticipó, el comportamiento de liberación de vancomicina de todas las muestras mostró un comportamiento bifásico, que incluye una liberación en ráfaga y una liberación sostenida. Las moléculas de fármaco en la parte superior de los nanotubos se liberaron inmediatamente en el medio en la etapa inicial (fase de liberación explosiva), inhibiendo la invasión bacteriana y mejorando la eficacia antibacteriana en las primeras horas de la implantación. El perfil de liberación del fármaco de las muestras se proporciona en la Tabla 4. En la fase de liberación en ráfaga, la vancomicina liberada de TON-Van fue aproximadamente del 83 % en la primera hora, mientras que la liberación de fármaco de TON-Van-Gel C3 y C7 fue del 58 % y 31%, respectivamente. En la fase de liberación sostenida, el fármaco se liberó de TON-Van, TON-Van-Gel C3 y C7 en 1, 10 y 17 días, respectivamente. La liberación más lenta de vancomicina de TON-Van en la segunda etapa demuestra que la estructura de nanotubos podría actuar como un nanodepósito para el fármaco. Además, los resultados muestran que el recubrimiento de gelatina redujo la cantidad de fármaco liberado en la fase de liberación explosiva. Con el aumento del número de capas de gelatina recubierta por rotación, aumentaría el grosor, lo que daría como resultado una disminución significativa en la velocidad de liberación del fármaco. Esto probablemente se deba a que las cadenas de polímeros podrían restringir el movimiento de las moléculas del fármaco y limitar su liberación. La limitación en la velocidad de liberación del fármaco extendería el tiempo, lo que proporciona más control sobre el perfil de liberación del fármaco que mejora la propiedad antibacteriana de las muestras.

Imágenes SEM de sección transversal de recubrimiento de gelatina (a) 3 capas y (b) 7 capas.

(a) Curva de calibración de diluciones en serie de vancomicina en PBS, (b) perfil de liberación de vancomicina de diferentes capas de recubrimiento de gelatina, (c) perfil de liberación de vancomicina del recubrimiento de gelatina-GO y (d) concentración de fármaco liberado de TON-Gel- IR.

El efecto del óxido de grafeno en el perfil de liberación de la vancomicina fue investigado por TON-Van-Gel-GO. Como se puede ver en la Fig. 7c, se detectó un comportamiento bifásico para la muestra de gelatina GO. El porcentaje de liberación del fármaco se redujo del 31 al 22 % en la etapa de liberación explosiva al agregar las nanopartículas GO (Tabla 4). La carga negativa del óxido de grafeno y los grupos carboxilo podrían interactuar electrostáticamente con cadenas de gelatina. Por lo tanto, los enlaces físicos entre las cadenas de gelatina dificultan que las moléculas de vancomicina se liberen en PBS, lo que da como resultado un período de liberación prolongado. De hecho, el recubrimiento de gelatina GO podría prolongar la liberación de vancomicina hasta 19 días. En comparación, las muestras recubiertas de gelatina GO podrían proporcionar una liberación del fármaco más prolongada y sostenida necesaria para una terapia ósea antiinfecciosa exitosa en comparación con las muestras TON-Van y TON-Van-Gel C7.

Para tener un sistema efectivo de administración local de fármacos, la concentración de liberación de fármacos antibacterianos en los medios debe ser superior al nivel tóxico y por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC). Aquí, la vancomicina no mostró un comportamiento tóxico a 800 µg/mL para las células MG-63. Además, se ha informado que la vancomicina tiene una CMI de 0,5 a 10 µg/mL para S. aureus55,56,57,58,59. Como se muestra en la Fig. 7d, la concentración de vancomicina para TON-Van-Gel-GO en los medios estaba dentro de la ventana terapéutica. Esto podría significar que el sistema de administración de fármacos debería poder matar las bacterias y evitar la formación de biopelículas sin interferir con el proceso celular.

Se utilizó un modelo matemático para investigar el mecanismo de liberación del fármaco y analizar la cinética de liberación. Se emplearon métodos dependientes del modelo basados ​​en diferentes funciones matemáticas para seleccionar el mejor ajuste para el perfil de liberación de vancomicina con un valor más alto. La Tabla 5 resume la ecuación de las funciones matemáticas utilizadas para ajustar los datos de los experimentos de lanzamiento, incluidos los de orden cero, primer orden, Higuchi y Hixson-Crowell. Los valores \({\text{R}}^{2}\) obtenidos para las muestras (TON-Van, TON-Van-Gel C7 y TON-Van-Gel-GO) se enumeran en la Tabla 6. La comparación entre los valores \({\text{R}}^{2}\) reveló que la liberación de vancomicina se ajustaba perfectamente al modelo de primer orden en todas las muestras. Esta es una indicación de la liberación de fármacos solubles en agua desde una matriz porosa o una matriz con un sistema de liberación controlado por difusión.

La viabilidad celular y la proliferación en la superficie de las muestras se evaluaron mediante ensayo MTT. La Figura 8 muestra la proliferación de células MG-63 después de 1, 3 y 7 días de cultivo. Como se puede observar, no se observó diferencia estadísticamente significativa entre TON sin recubrimiento y muestra control. Además, la cantidad de células viables en la superficie de TON-Van fue significativamente menor que el control después del día 1. El recubrimiento a base de gelatina demostró mejorar notablemente la viabilidad celular y la adición de nanopartículas GO tuvo un impacto beneficioso en la viabilidad celular de Las muestras. Se sabe que la gelatina podría proporcionar a las células el entorno óseo biomimético, ya que es la principal proteína de la matriz extracelular. La gelatina tiene la secuencia arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) que es conocida por establecer interacciones célula-sustrato. Además, la dispersión de nanopartículas de GO en la gelatina aumenta la posibilidad de crear más nichos celulares para las células osteoblásticas debido a la ampliación del área superficial y al aumento de la rugosidad de la superficie. Se sabe que los grupos funcionales que contienen oxígeno en la superficie desencadenan la adsorción de las proteínas séricas circundantes en la superficie. Esta podría ser la razón por la que las superficies enriquecidas con GO absorberían las proteínas exógenas que provocan interacciones eficientes con las células51. Se muestra que la presencia de nanopartículas GO podría participar en el perfil de expresión génica y regular al alza los niveles de expresión de ARNm de todos los marcadores osteogénicos60,61.

Viabilidad celular de las células MG-63 cultivadas en TON-Van, TON-Van-Gel, TON-Van-Gel-GO en diferentes momentos utilizando el ensayo MTT. (*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, n = 3).

Además, las nanoláminas GO podrían interferir en la nucleación de apatito y la formación de hidroxilapatito (HA). Se muestra por Wang et al. esto podría tener su origen en interacciones iónicas. Los grupos –OH y carboxilo de GO podrían atraer Ca2+ y HPO4 2- de la solución del microambiente, lo que resultaría en la formación acelerada de hidroxiapatita50.

La muestra TON-Van-Gel-GO mostró las mejores interacciones de sustrato celular con células MG-63. Aquí, la vancomicina a 800 µg/mL mostró aproximadamente un 80 % de viabilidad celular en el día 1. Por lo tanto, los resultados no muestran citotoxicidad ni por las muestras ni por la dosis del fármaco utilizado según ISO-10993-5.

Estudios previos han demostrado que tanto las superficies de titanio puro como las de TON son bioinertes62,63,64. Se utilizó FESEM para determinar la formación de apatito similar al hueso en las muestras (gelatina y gelatina-GO) empapadas en solución de SBF durante 3 y 7 días. Como se muestra en la Fig. 9a, se formaron algunos nucleados de apatito en la superficie de la muestra recubierta de gelatina después de 3 días, mientras que la muestra recubierta con gelatina GO estaba cubierta por apatito en forma de escamas (Fig. 9b). La carga negativa de GO con la desprotonación de los grupos –COOH y –OH podría atraer iones \({\text{Ca}}^{2 + }\) y mejorar la nucleación de apatita50. Después de 7 días de inmersión en SBF, aumentó la cantidad de cristales de apatita en ambas muestras (Fig. 9c, d). Sin embargo, la mineralización en la superficie de la muestra reforzada con GO fue mayor que la muestra sin GO, lo que sugiere que la muestra recubierta con gelatina y reforzada con GO tiene la mayor bioactividad entre las muestras. Los grupos amino en la gelatina pueden atraer iones de calcio seguidos de \({\text{PO}}_{4}^{3 - }\) lo que podría resultar en un proceso acelerado de biomineralización. GO también promueve la deposición de hidroxiapatita en forma de escamas a través de la interacción electrostática. Es justo suponer que la muestra TON-Van-Gel-GO podría proporcionar una conexión más estable entre la superficie de las muestras y los tejidos óseos.

Imágenes SEM de TON recubiertas de gelatina con y sin GO sumergidas en solución SBF durante diferentes tiempos (a) TON-Gel durante 3 días (b) TON-Gel-GO durante 3 días, (c) TON-Gel durante 7 días y (d) TON-Gel-GO durante 7 días.

La característica antibacteriana de las muestras se investigó mediante ensayo de difusión en disco después de 24 h de incubación frente a bacterias grampositivas S. aureus, las bacterias patógenas más comunes en las infecciones óseas. La Figura 10 muestra las zonas de inhibición de las muestras que incluyen TON-Van-Gel y TON-Van-Gel-GO. Los diámetros de las zonas de inhibición también se midieron y representaron en la Tabla 7, lo que confirma nuestra observación. Las zonas de inhibición de ambas muestras eran de aproximadamente 20 mm, lo que indica que ambas muestras proporcionan modelos de administración de vancomicina que pueden inhibir la infección por S. aureus. Es evidente que la vancomicina podría proporcionar una propiedad antibacteriana eficaz contra bacterias grampositivas como S. aureus con una citotoxicidad mínima. Estos datos estaban de acuerdo con el hallazgo de Liu et al.65 que confirmó que la liberación sostenida de vancomicina desde la superficie de titanio mediada por nanopartículas proporcionó una zona de inhibición similar y mostró un efecto antibacteriano eficaz contra S. aureus. El patrón adecuado de liberación del fármaco es esencial para la capacidad antibacteriana eficaz de la superficie del implante. Como se discutió en 3.6, en este estudio, la concentración de vancomicina liberada del recubrimiento alcanzó la concentración por encima de la MIC en la primera hora cuando la posibilidad de infección es mayor. Además, según el estudio de Zhang et al.66 que desarrolló un recubrimiento electrospun cargado con vancomicina sobre sustrato de titanio, el perfil de liberación obtenido y la concentración de la vancomicina liberada durante 19 días pueden ayudar a tratar la infección asociada al implante in vivo.

Ensayo de difusión en disco para evaluar la propiedad antibacteriana de (a) TON-Van-Gel C7 y (b) TON-Van-Gel-GO.

En el presente estudio, se fabricó una capa de \({\text{TiO}}_{2}\) nanotubos sobre muestras de titanio puro mediante anodización electroquímica para transportar la vancomicina, como agente antibacteriano. Un recubrimiento a base de gelatina que se reforzó con óxido de grafeno se revistió por rotación en la superficie de las muestras para controlar el perfil de liberación y mejorar la actividad biológica de las muestras. La abundante formación de cristales de apatita en el sustrato Gelatin-GO implica que TON-Van-Gel-GO tiene una bioactividad superior y una posible osteointegración mejorada. Dado que TON-Van-Gel-GO también mostró propiedades antibacterianas eficaces contra S. aureus grampositivo, se cree que podría presentar un potencial prometedor para aplicaciones de ingeniería de tejido óseo.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Los autores agradecen la orientación técnica del Dr. Shahsanam Abbasi durante este trabajo.

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad Tecnológica de Amirkabir, Teherán, 15875/4413, Irán

Haz clic en Descargar para guardar Fateme Nowruzi - Rana Imani mp3 youtube com

Grupo de Medicina Regenerativa y Células Madre, Instituto Nacional de Ingeniería Genética y Biotecnología (NIGEB), Teherán, 14965/161, Irán

Shahab Faghi

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FN diseñó, realizó analizó los experimentos y escribió el primer borrador del documento. SF y RI coordinaron el estudio. SF también escribió el borrador final del documento. Todos los autores revisaron los resultados y aprobaron la versión final del manuscrito.

Correspondencia a Rana Imani o Shahab Faghihi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Nowruzi, F., Imani, R. y Faghihi, S. Efecto de la oxidación electroquímica y la carga de fármacos sobre las propiedades antibacterianas y la biocompatibilidad celular de los sustratos de titanio. Informe científico 12, 8595 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12332-z

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Recibido: 14 febrero 2022

Aceptado: 10 de mayo de 2022

Publicado: 21 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12332-z

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